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羟布宗(Oxyphenbutazone)

2013-08-19    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】羟布宗
【药效类别】消炎镇痛药>保泰松类
【通用药名】OXYPHENBUTAZONE
【别  名】羟基保泰松, Oxalid, Tandacote, Tanderil
【化学名称】 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione
【CA登记号】[129-20-4]
【结 构 式】
OXYPHENBUTAZONE
【分 子 式】C19H20N2O3
【分 子 量】428.52
【收录药典】
【开发单位】
【首次上市】
【性  状】
白色结晶。溶于水,几乎不溶于甲醇、乙醇,难溶于三氯甲烷、乙醚。mp194~196℃(含一个结晶水的羟基保泰松mp124~125℃)。
【用  途】
消炎镇痛药,因胃肠道症状严重,毒副作用大,各国纷纷禁用,改用其哌嗪盐。


【推荐合成路线】[1~4]
OXYPHENBUTAZONE1
一、4-羟基偶氮苯(2)的制备
在反应瓶中,加入浓盐酸366ml和碎冰适量,于搅拌下,加入苯胺100g(1.09mo1),冷却至5℃以下,缓慢滴加亚硝酸钠77.3g(1.12mol)和水125m1的溶液(反应温度不超过5℃),用淀粉碘化钾试纸判断反应终点,试纸呈深蓝色时,反应即告完成。反应毕,得苯胺重氮盐溶液(备用)。
在另一反应瓶中,加入苯酚97.8g(1.04mol)、30%氢氧化钠溶液386g和碎冰适量,缓慢滴加上步反应所得的重氮盐溶液,滴加温度不超过15℃,滴毕,继续保温搅拌20min后,用稀盐酸调至pH3~4,继续搅拌0.5h。反应毕,过滤,水洗至pH7,干燥,得结晶 (2)197.6g(96%),mp150~152℃。
二、4-苄氧基偶氮苯(3)的制备
在干燥反应瓶中,加入(2)10g(0.o5mol)、氢氧化钠2.16g(0.054mol)和无水乙醇62.5ml,于室温搅拌lh后,加入氯苄6.94g(0.054mol),加热搅拌回流2h。反应毕,冷却至室温,过滤,干燥得结晶(3)12.2g(85%)。
三、4-苄氧基氢化偶氮苯(4)的制备
在反应瓶中,依次加入(3)l0g (0.035mol)、30%氢氧化钠溶液20g和乙醇70ml,搅拌升温至80℃,分次加入锌粉7.0g(0.1mol),加热搅拌回流直至反应液由红棕色变成灰白色,即达终点(约2~3h)。反应毕,冷却至于70℃,将上层清液倒入烧杯中,于搅拌下 冷却至室温,继续搅拌6h。过滤,水洗至pH7,于35~40℃干燥,得结晶(4)7.lg (70%)。
四、1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-正丁基-3,5-二氧吡唑烷(5)的制备
在干燥反应瓶中,加入乙醇钠15.75g(0.23mol),搅拌升温至60℃,加入丙二酸二乙酯6.34g(0.04mol)后,再缓慢滴加正溴丁烷5.75g(0.042mol)(滴加速度以控制反应不致过份激烈为宜),加毕,加热搅拌回流2h后,加入(4)10g(0.034mol)、乙醇钠15.75g (0.23mol)和亚硫酸钠0.33g,加热搅拌回流5h,蒸出乙醇,待升温至140℃时停止蒸馏。冷却至80℃,加入乙醇适量,加热搅拌回流2h。反应毕,冷却至室温,过滤,滤液用盐酸调至pH3~4,继续搅拌数小时,过滤,水洗至pH7,干燥得结晶(5)7.28g(50%), mp132~133℃。
五、羟基保泰松(1)的制备
在反应瓶中,加入(5)16.6g(0.04mol),乙酸乙酯166ml和雷尼镍16.6g,于室温、常压通氢直至吸氢达理论量为止(约6h)。反应毕,过滤,回收催化剂(套用)。滤液减压回收溶剂,冷却,向剩余物中,加入苯适量,用稀碳酸钠溶液提取,合并碱液,用lml/L盐酸调至pH3~4,析出固体。将其固体溶于乙酸乙酯适量中,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,冷却,固化,得粗品(6)。用乙醚-石油醚重结晶,得精品(6)10.4g(84%),mp124~125℃(为含一个结晶水的羟基保泰松,其无水物mp194~196℃)。

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