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大麻隆(Nabilone)

最后修改:2013-08-13 10:14    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】大麻隆
【药效类别】抗焦虑药, 镇吐药
【通用药名】NABILONE
【别  名】Cesamet,Lilly 109514,CPD-109514,ly-109514
【化学名称】 9H-Dibenzo[b,d]pyran-9-one, 3-(1,1-dimethylheptyl)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6-dimethyl-, (6aR,10aR)-rel-
【CA登记号】[51022-71-0]
【结 构 式】
NABILONE2
【分 子 式】C24H36O3
【分 子 量】372.54
【收录药典】
【开发单位】EiI Lilly (美国)
【首次上市】1983年,美国
【性  状】白色结晶。mp.159~160℃。
【用  途】止吐药。用于癌症病人化疗引起的严重恶心和呕吐。


【推荐合成路线】[1~5]
NABILONE3
一、2-乙酰基-戊二酸二乙酯(2)的制备
在反应瓶中,加入丙烯酸乙酯25g(0.25mol),乙酰乙酸乙酯33g(0.25mol)、乙醇40ml和氟化钾4.8g(0.08mol),加热至60℃。搅拌14h。反应毕,过滤除去催化剂,滤液回收溶剂后,减压蒸馏,收集bp.92~94℃/6.66Pa馏份,得(2)24.2g(42%)。
二、3,5-二甲氧基苯甲酰胺(4)的制备
在干燥反应瓶中,加入3,5-二甲氧基苯甲酸60g(0.33mol),五氯化磷62.5g (0.30mol)和三氯甲烷285ml,于室温搅拌5h。反应毕,向反应物中加入干燥乙醚350ml,过滤,除去不溶物,滤液冷却至0℃,通入干燥的氨气至饱和,析出固体,过滤。向固体中加入乙醚和适量冷水,分出有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,析出固体,得粗品(4)。用水重结晶,得白色结晶(4)43g(72%),mp.148~149℃。
三、3,5-二甲氧苯基己基酮(5)的制备
在干燥反应瓶中,加入正溴己烷165g(1mol),镁屑24.3g(1.01mol)和乙醚200ml,加热搅拌至全部镁屑几乎完全溶解为止。得正溴己烷格氏试剂乙醚溶液(备用)。向上述反应溶液中,加入(4)46g(0.25mol),加热回流,再加入乙醚300ml,在0.1MPa下, 继续加热搅拌回流50h。反应毕,将反应液倒入适量含有80ml浓硫酸的冰水中,于室温搅拌1.5h,分出有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp.161~165℃/0.4kPa馏份(固化后,经稀乙醇重结晶,mp.30.5~31℃),得(5)53.2g(85%)
四、2,3-环氧-3-(3,5-二甲氧苯基)壬酸乙酯(6)的制备
在干燥反应瓶中,加入(5)25.0g(l00mmol),氯乙酸乙酯18.4g(150mmol)和苯25ml,充分搅拌并冷却至-5~0℃,分数次加入特丁醇钾16.8g(150mmol),加毕,于室温下搅拌2h。反应毕,将反应液倒入冰200g中,分出有机层,水层用苯提取数次,合并有机层,依次用水100ml×2,含3ml乙酸的水100ml洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得粘稠状物(6)33.6g(100%)。(可直接用于下步反应)。
五、α-(3,5-二甲氧苯基)-辛醛(7)的制备
在干燥反应瓶中,加入无水乙醇200ml,金属钠10.0g(0.44mol),搅拌成乙醇钠溶液。向该溶液中加入(6)135g(0.40mol),于室温搅拌4h。反应毕,冷却至15℃,加水10ml后,减压浓缩,冷却,析出固体。向该固体中加入浓盐酸36ml,水200ml,加热回流2h。加入适量乙醚,分出有机层,依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂后,得红色液体(7)100g(95%)。(可直接用于下步反应)。
六、α-(3,5-二甲氧苯基)-2-甲基辛醛(8)的制备
在干燥反应瓶中,加入(7)395g(1.42mol),苯1800ml和腆甲烷940ml,搅拌冷却至-2℃,缓慢加入特丁醇钾173g(1.54mol),加毕,于0℃继续搅拌2h。反应毕,将反应液倒入冷水1.9L中。分出有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,得粘性油状粗品(8),经分馏柱减压蒸馏,收集bp.134~143℃/13.322Pa馏份,得(8)357.5g(90%)。1H-NMR (CDCl3): δ9.40(s,1H,CHO),6.40 (s,3H,Ar-H),3.80(s,6H,2×CH3O),1.40(s,3H,C2-CH3)。MS: m/z 335(M+)。
七、α-(3,5-二甲氧苯基)-2-甲基辛醛缩氨基脲(9)的制备
在反应瓶中,加入氨基脲盐酸盐143g(1.28mol),水643ml,搅拌溶解后,加入(8) 357.5g(1.28mol),甲醇2.57L和吡啶130ml,搅拌10min,析出固体,过滤,水洗至pH7,干燥,得白色粉末(9)375.7g(87%),mp.133~135℃。1H-NMR (CDCl3): δ7.10(s, lH,CH),6.30(m,3H,Ar-H),3.70(s,6H,2×CH3O),1.40(s,3H,C2-C3)。MS: m/z 335(M+)。
八、5-(1,1-二甲基庚基)间苯二酚二甲醚(10)的制备
在干燥反应瓶中,加入(9)375g(1.12mol)、二甲苯3600ml和叔丁醇钾250g (2.24mol),加热,搅拌回流21h。反应毕,将反应液倒入2mol/L盐酸3.6L中,分出有机层。水层用乙醚提取数次,合并有机层,水洗,用无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂后,得粗品(10)。经分馏柱减压蒸馏,收集bp.113~118℃/2.67Pa馏份,得(10)291g (98%)。1H-NMR (CDCl3): δ6.50(d,2H,芳香环C4-H和C6-H),6.25(t,1H,芳香环C2-H),3.80(s,6H,2×CH3O),1.25[s,6H,C (CH3)2]。MS: m/z 264 (M+)。
九、5-(1,1-二甲基庚基)间苯二酚(11)的制备
在反应瓶中,加入(10)291g(1.10mol),吡啶盐酸盐700g(6.06mol),加热,搅拌回流5.5h。反应毕,冷却至室温,加入水2L,搅拌10min,用乙醚提取数次,合并有机层,依次用1mol/L盐酸和水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液用活性炭脱色后,回收溶剂,冷冻,经固化,得(11)253g(97%),mp.91~92℃。1H-NMR (CDCl3): δ6.35 (d,2H,芳香环C4-H和C6-H),6.25(t,lH,芳香环C2-H),1.20(s,6H,C1-2×CH3)。MS: m/z 236 (M+)。
十、7-(1,1-二甲基庚基)-5-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3 -丙酸乙酯(12)的制备
在干燥反应瓶中,加入(11)331g(1.4mol)、(2)322g(1.4mol)和三氯氧磷214g (1.40mol),于室温搅拌11d。反应毕,加入适量乙酸乙酯,依次用5%碳酸氢钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,冷却得粗品(12),经中性氧化铝柱(洗脱剂:三氯甲烷)纯化。回收三氯甲烷。冷却,得结晶(12)548g(97%),mp78~ 85℃。UV(乙醇): λmax 308,257,208nm。1H-NMR (CDCl3): 7.2(brs,lH,D2O交换捎失),6.70,6.80(2d,2H,J =2Hz,C6-H和C8-H),4.15(d,2H,J =7Hz,COOCH2),2.68(s,3H,C4-CH3),1.25[s,6H,C (CH3)2],1.25(t,3H,J =7Hz,COOCH2CH3),0.82(t,3H,w-CH3)。
十一、3-(1,1-二甲基庚基)-7,10-二氢-l-羟基-9H-二苯并[b,d]吡啶-6,9(l0H)-二酮(13)的制备
在干燥反应瓶中,加入经正己烷洗涤数次的氢化钠136g(5.66mol)、二甲基亚砜1.5L,于搅拌下加入 (12)548g(1.35mol)和二甲基亚砜1000ml的溶液(内温维持18~20℃),滴毕,放置过夜,滴加适量乙醇,以分解过量的氢化钠。将反应液小心地倒入适量冰和浓盐酸中,析出固体,过滤,水洗。向湿滤饼中加入适量丁酮,加热溶解,冷却,依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和氢氧化钠溶液、水洗涤,分出有机层,用无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得淡黄色泡沫状粗品(13)。用乙醚研磨,析出固体,过滤,干燥,得淡黄色固体 (13)273g(57%),mp.173~175℃。UV (乙醇): λmax 307,258,204 nm,1H-NMR (CDCl3+CD3SOCD3): δ6.90(brs,1H,D2O交换消失),6.70,6.80(2d,2H,J =2Hz,C2-H和C4-H),1.2[s,6H,C (CH3)2],0.82(t,3H,w-CH3)。
十二、3-(1,1-二甲基庚基)-7,8-二氢-1-羟基螺[9H-二苯并[b,d]吡喃-9-2′-[1,3]二氧]-6(10H)-酮(14)的制备
在装有分水器的干燥反应瓶中,加入(13)310g(0.87mol)、苯1.5L、乙二醇53ml和对甲苯磺酸-水合物200mg,加热,搅拌回流共沸脱水8h。反应毕,冷却至室温,将反应液倒入适量5%碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯提取数次。合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,冷却,析出固体,干燥,得淡黄色固体(14)329g (95%),mp55~58℃。UV (乙醇): λmax 304,257,205 nm。1H-NMR (CDCl3+CD3SOCD3): δ6.70,6.80(2d,2H,J =2Hz,C2-H和C4-H),4.05(s,4H,缩酮2 ×CH2),1.25[s,6H,C (CH3)2],0.82(t,3H,w-CH3)。
十三、(±)-3-(1,1-二甲基庚烷)-6,6α,7,8-四氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮(15)的制备
在干燥反应瓶中,加入(14)329g(0.825mol)、无水乙醚1.5L,搅拌溶解后,将其滴加至2.8mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液1.78L中,加热,搅拌,回流过夜。反应毕,冷却,将反应液缓慢倒入冰水和6mol/L盐酸适量中,分出有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,得淡黄色结晶粗品(15)。用乙酸乙酯重结晶,得黄色粉末(15)195g(64%),mp.194~196℃。IR(Nujol): ν1640(C=0,α,β-不饱和羰基)UV(乙醇): λmax 323, 230, 206 nm。1H-NMR (CDCl3): δ10.5(s,1H,D2O交换消失),8.05(d,1H,J =2Hz,C10-H),6.36,6.66(2d,2H,J =2Hz, C2-H和C4-H),1.50,1.17(s,6H,C6-2xCH3),1.25(s,6H,偕二-CH3S),0.83(t,3H,w-CH3)。
十四、大麻隆(1)的合成
在干燥反应瓶中,加入(15)195g(0.527mol),无水四氢呋喃2500ml,搅拌溶解,在氮气保护下,于-78℃将其滴加至10L金属锂的液氨溶液中,当反应液蓝色消失后,向溶液中加入过量的金属锂。搅拌10min后,加入饱和氯化铵适量,以分解过量的锂。放置过夜,用4mol/L盐酸调至pH酸性,用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水洗,用无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂后,冷却,析出黄色固体粗品。用乙酸乙酯-正己烷(1:1) 重结晶。再经中性氧化铝2.2kg[洗脱剂:乙酸乙酯和苯(1:1)]纯化。浓缩,析出固体。 用乙酸乙酯-正己烷(1:1)重结晶,得白色结晶76g(39%),mp159~160℃。
【光谱数据】[6~7]
UV(乙醇): λmax 280,207 nm。
IR (KBr): ν1709(C=0)cm-1
MS: m/z 372 (M+),355,315,249,229,189,178,138,123,111。

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