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喜树碱衍生物半化学合成的关键技术

最后修改:2014-10-27 07:14    分类:生产工艺    0人评论

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目前CPT衍生物工业全合成成本高昂口加之CPT的提取工艺已得到较大改进,天然CPT的价格更易接受,这就促使人们考虑以CPT为原料半合成各种CPT衍生物。

1.HCPT

目前HCPT主要从喜树的果实中提取,得率仅为十万分之二,价格约为CPT的20倍,因此由CPT来合成HCPT很具实用价值。HCPT的半合成路线有以下三条。

(1) 先还原CPT的吡啶环得四氢喜树碱(f),然后经氧化得HCPT。由于HCPT比f更易被氧化,易被进一步氧化破坏,一部分产物还会重新转化成CPT,从而增加分离的难度,反应收率很不理想。 Jeffery等使用选择性较高的氧化剂PhI(OAc)2,尽可能避免了这些副反应,第二步的收率可达88%。

HCPT半合成路线I

HCPT半合成路线I

(2) 先使CPT氧化生成CPT的N-氧化物g,再经光化重排得HCPT。此路线也是目前较为实用的一条路线,其第一步反应收率相当高,但第二步光化重排反应由于反应过程中的影响因素多,反应条件难挲握,故其收率不太稳定。且光化反应要使用特制的光化反应器,为了防止光照不均匀,反应器的体积亦较难扩大。

HCPT半合成路线 II

HCPT半合成路线 II

(3) 由曲霉T-36菌株进行生物转化,转化产物经柱色谱分离得到HCPT纯品,总收率约为10%。

现应用较多的是前两条路线,尤其是第一条路线,工艺改进后已可用于工业生产。第三条路线如能培养出新的转化效率更高的菌株,同时改进发酵工艺也是有希望的。各法最终产物中都有未反应的CPT,分离提纯比较困难;并且由于HCPT在普通硅胶柱上也可大量吸附,故而严重影响了最终的收率。

2.CPT-11
CPT-11 的半合成方法,即先将CPT的7位烷基化成为7一乙基CPT(h),再用与制备HCPT相似的方法制得10-羟基一7一乙基喜树碱(i),与光气反应后再与4一哌啶基哌啶反应得到。

CPT-11 的半合成路径

CPT-11 的半合成路径

3.TPT
TPT的制法较简单,可以HCPT为原料和甲醛、二甲胺经Mannich反应一步制得。

4. 9-NC和9-AC

9-AC可通过以下两条路线合成:
(1)以HCPT为原料,利用10-羟基的定位作用得到较高收率的10-羟基-9硝基喜树碱(j),去除10-羟基即可高收率得到9-NC再经催化氢化即可得到9-AC。

9-AC 合成路线

9-AC 合成路线

(2) 直接以CPT为原料先经硝化反应得到9-NC,再经催化氢化得到9-AC。

方法1 收率虽然较高,但原料的价格过于昂贵,没有实用价值。

方法2相对实用,但面临的主要问题是CPT结构中的12-位相对于9一位更易被硝化,从而得到较多的12-NC副产物,9-NC的产率只有10%~30%0随硝化时间的缩短及硝化温度的降低,9一NC的产率会有明显的提高(从15%增加到30%)。 Angelo尝试将第一步反应得到的副产物12-NC还原成12-AC后,利用氨基的定位效应先在9一位硝化,然后除去12-位的氨基,从而得到较纯的9-NC,这可使第二条路线更有实际意义

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