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佐替平(Zotepine)

2013-08-21    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】佐替平
【药效类别】抗精神失常药>甲替平类
【通用药名】ZOTEPINE
【别  名】
【化学名称】 Ethanamine, 2-[(8-chlorodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)oxy]-N,N-dimethyl-
【CA登记号】[26615-21-4]
【结 构 式】
ZOTEPINE
【分 子 式】C18H18ClNOS
【分 子 量】331.86
【收录药典】
【开发单位】藤泽药品工业株式会社 (日本)
【首次上市】1982年,日本
【性  状】结晶,mp90~91℃。
【用  途】
抗精神病。用于治疗精神分裂症。可阻断中枢神经系统的多巴胺受体,故能抑制试验动物由阿扑吗啡或去氧麻黄碱引起的强制咀嚼和回转运动以及由阿扑吗啡引起的呕吐,并可使脑多巴胺代谢亢进。


【推荐合成路线】[1~3]
ZOTEPINE1
一、2-(4-氯苯硫基)苯乙酮(2)的制备
在反应瓶中,加入新蒸馏的对氯苯硫酚365g(2.52mol)、邻氯苯乙酮300g(1.94mol)、粉状无水碳酸钾376g(2.72mol)和乙酸铜18g(0.10mol),在氮气保护下,于150℃搅拌8.5h。反应毕,过滤,除去无机物,用戊醇100ml洗涤,合并滤液和洗涤液,回收戊醇后,减压蒸馏,收集bp150~160℃/824Pa馏份。向其中加入正己烷800ml,于60℃搅拌溶解后,冷却至5℃,析出结晶,过滤,干燥,得(2)369g(72.3%),mp94~96℃。
二、2-(4-氯苯硫基)苯乙酸(4)的制备
在干燥反应瓶中,加入(2)300g(1.14mol),粉状硫磺100.3g(3.13mol)和吗啉 139g (1.59mol),升温至150℃后,向其中加入对甲苯磺酸一水合物12.0g,于150℃搅拌10h。冷却,加入乙酸乙酯3L和水3L,过滤,除去不溶物,分出有机层,依次用10%氢氧化钠溶液、水、10%盐酸洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,减压回收溶剂后,向剩余物中加入浓盐酸3kg和乙酸3kg,搅拌回流18h。倒入冰水10L中,用苯5L×2提取,合并有机层,水洗,加入10%碳酸钠溶液,搅拌0.5h。分出水层,用浓盐酸调至pH1~2,析出固体,过滤,水洗,干燥,得(4)212.5g(67%),mp106~109℃。
三、8-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]噻庚英-10-酮(5)的制备
在反应瓶中,加入多聚磷酸280g,于搅拌下加入(4)280g(1.06mol),于115~120℃搅拌1h。反应毕,将反应液倒入冰水15L中,用苯提取数次,合并有机层,依次用10%氢氧化钠、水洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂后,冷却,析出固体,得粗品(5),用乙醇重结晶,得(5)220g(84%),mp123~124℃。
四、佐替平(1)的合成
在反应瓶中,加入甲基异丁基酮260ml、水255ml,于搅拌下加入(5)52g (0.2mol)、无水碳酸钾55g(0.4mol),加热搅拌回流1h后,再加入新蒸馏的1-氯-2-二甲胺基乙烷57.6g (0.53mol),继续搅拌回流5.5h。反应毕,加入水210ml,分出有机层,水层用甲基异丁基酮提取数次,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,向剩余物中加入环己烷适量,析出结晶,过滤,得粗品(1)。用环己烷重结晶,得(1)51.3g(77.5%),mp90~91℃。
【光谱数据】[1]
UV(C2H5OH): λmax 266nm
IR (Nujol): 1618cm-1
1H-NMR(CDCl3): δ7.0~7.7(m, 7H, Ar-H), 6.37(s, 1H, CH=), 4.l2(t, 2H, CH2O), 2.79(t, 2H, CH2N), 2.35〔s, 6H, N(CH3)2

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