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喜树碱提取的关键技术

最后修改:2014-10-18 04:58    分类:医药中间体    0人评论

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喜树(Camptotheca acumznata Decne.)属山乡莨萸目(Cornal-e.s)珙桐科(Nyssaceae)旱莲属植物,落叶乔木,分布于我国长江流域及西南各省和印度部分地区,台湾、广西、河南等也有栽培,最早的文字记载在1848年的《植物名实图考》中。1966年美国的Moneroe E.Wall从喜树的皮中分离出喜树碱(Camptothecin,CPT),经肿瘤试验证明这种色氨酸一萜烯类生物碱具有抗癌活性,从而引起了人们的广泛关注。

人们先后从喜树果实、根、树皮中发现31种化合物,其中喜树碱及其衍生物10余种。大量研究证实它们有良好的抗癌活性。但由于喜树碱不溶于水,加之其钠盐毒副作用较大,因此人们对喜树碱的结构改造进行了广泛研究,旨在提高溶解度,降低毒性,延长内酯环在体内的保留时间及增加生物活性等。迄今所报道的喜树碱衍生物已经达数百种,其中,羟基喜树碱( Hydroxycamptotb-ecin,HCPT),拓普替康(Topotecan,TPT,9-N,N’一二甲基亚胺基一10-羟基喜树碱),伊立替康(Camptothecin-11,CPT-1I)以及氨基、硝基喜树碱等在临床显示了广泛的抗癌活性。目前喜树碱类药物已进入临床阶段,并获美国FAD的批准,成为继紫杉醇之后第二个获准上市的具抗癌活性的天然药韧。总体来看,临床试验所开发的衍生物主要有两类:一类是以CPT-11和TPT为代表的水溶性衍生物;另一类是以9一硝基和9一氨基为代表的喜树碱的水不溶性衍生物。

20世纪70年代初喜树碱进人临床研究阶段,用喜树碱进行人体胃肠癌的实验性治疗,对部分病人的症状有所缓解;用其钠盐的水溶液及腹腔注射方式还可治疗白血病和其他一些癌症。由于喜树碱的毒性和令人难以忍受的副作用如恶心、呕吐,以及制成水溶性的钠盐后抗癌活性降低等原因,使试验受阻,喜树碱的研究一度进入低潮阶段。1985年,Y.H. Hsiang发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Itopoisomerase I,topol)的合成,topo I是一种与细胞分裂密切相关的一种酶,阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长,说明喜树碱的作用靶是topo I而不是拓扑异构酶Ⅱ(topoⅡ),这是其抗癌机理的独特之处。这一发现掀起了喜树与喜树碱研究的新高潮。随后的10多年中,人们对CPT及其衍生物的药理作用进行了大量的研究,发现这类药物除广泛的抗肿瘤活性外,还具有抗病毒(可能的治疗艾滋病的作用)和治疗皮肤病等多方面的作用。

喜树碱的生产主要有天然提取、全化学合成和半化学合成三种方法。

天然提取法制得的CPT为S构型,活性高。但由于含CPT的天然植物资源有限、CPT含量少且易受季节、产地等因素的影响,从而限制了该法的广泛应用。天然提取法主要有有机溶剂法、碱法、柱层析法和树脂吸附法等方法。渗滤法所得产品的纯度稍低,颜色较深,但步骤简单,回收率高,后处理方便;碱法提取有提取时间短,提取率高等优点;柱层析法和树脂吸附法所得产品的纯度高,但得率稍低,步骤繁琐。

1.有机溶剂提取与萃取分离

原料经粉碎按渗滤法以70%~90%乙醇为溶剂,提尽可溶成分,浓缩渗滤液,滤除不溶物,在滤液中用氯仿提取多次,合并氯仿提取液,回收氯仿,于残留物中加氯仿:甲醇(1:1)并回流加热,分去不溶物,冷却溶液,CPT即可结晶析出,重结晶后可得纯品,熔点260℃以上既可供药用。如呆反复重结晶,熔点可以进一步提高。CPT的毒性较大,在提取时需小心操作。

2.碱法提取

以乙醇为溶剂提取CPT不仅成本高,且通常提取时间较长,能量消耗较大。以稀NaOH溶液为溶剂成本低,提取反应在常温下进行,提取时间短,提取率也较高,且无消防要求,是一种相对于乙醇提取较理想的提取方法。王洋等用碱法提取喜树果粉中的CPT,并确定最佳试验条件为:提取时间3~4h,NaOH溶液浓度0.3%,用量为每次16 ml/g原料,室温提取。

3.柱层析提取分离

柱状层析法的基本过程是先用氯仿提取,再向提取液中加工业乙醇,后用乙酸乙酯提取,经常压浓缩,即得提取液。将提取液进行柱层析,洗脱液为含2%、4%甲醇的氯仿,含2%甲醇溶剂部分析出为CPT,含4%甲醇部分析出的淡黄色棱柱状晶体,为HCPT,得率为十万分之一。

4.大孔吸附树脂法

采用大孔吸附树脂法从喜树果中提取CPT的工艺流程如下所示。
工艺要点如下:
①用80%乙醇室温浸泡24 h,共浸泡5次;
②采用AB-8树脂,27℃,1 mol/L盐离子浓度pH8的水相作为上柱吸附条件,流速2 BV/h进行吸附;
③用6倍床体积pH3的氯仿一乙醇(1:1)混合溶剂洗脱,流速2 BV/h;
④浓缩,回收溶剂,再用氯仿一乙醇(1:1)重结晶得CPT成品。

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