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托瑞司他(Tolrestat)

2013-08-08    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】托瑞司他
【药效类别】醛糖还原酶抑制药
【通用药名】TOLRESTAT
【别  名】Alredase, Tolrestatin, AY27773
【化学名称】 Glycine, N-[[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methyl-
【CA登记号】[82964-04-3]
【结 构 式】
TOLRESTAT
【分 子 式】C14H14F3NO3S
【分 子 量】357.35
【收录药典】
【开发单位】Ayerst (加拿大)
【首次上市】1989年,爱尔兰
【性  状】白色结晶。 mp164~165℃。
【用  途】醛糖还原酶抑制剂。用于治疗糖尿病并发症。可制止甚至逆转轻度糖尿病性神经病的进展。


【推荐合成路线】[1~3]
TOLRESTAT1
一、6-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(3)的制备
在反应瓶中,加入3-呋喃甲酸112g(1.0mol)和苯甲醚1kg(9.2mol),于搅拌下,分次加入三氯化铝300g(2.3mol)(温度控制在60~70℃),加毕,于65~67℃搅拌至无氯化氢气体放出为止后,再向反应液中分三次加入三氯化铝66g(0.5mol),继续于65~67℃加热搅拌过夜。反应毕,将反应液倒入10%硫酸2L和碎冰1kg的混和物中,搅拌1d后,加入乙醚1L,分出有机层,用5%的硫酸钠溶液提取后,再用5%氢氧化钠溶液提取,合并提取液,用浓盐酸调至pH1~2,析出固体,过滤,干燥,得粗品(2)。向(2)中加入甲醇1.0L,浓硫酸20ml,加热搅拌回流6h。冷却,倒入适量水中,分出有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,依次用5%氢氧化钠溶液、水洗涤至pH7,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂后,减压蒸馏,收集bp138~144℃/0.27kPa馏份(冷却固化后,用乙醇重结晶,mp44~45℃),得(3)59g((27.3%)。
二、 5-碘-6-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(4)的制备
在反应瓶中,加入(3)15g(69.4m mol)、80%乙酸溶液110ml和浓硫酸0.97ml,于搅拌下,再加入碘7.08g(27.8mmol)和碘酸2.78g(15.8m mol),于50℃搅拌5h。反应毕,冷却,将反应液倒入100ml水中,向溶液中加入亚硫酸氢钠,搅拌0.5h。析出结晶,过滤,水洗,干燥,得粗品(4)。用乙醇重结晶,得(4)7.1g(30%),mp98~99℃。
三、5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(5)的制备
在高压釜中,加入(4)10.26g(30m mol)、碘化三氟甲烷12g(61.2mol),新制备的铜粉5.7g和吡啶45ml,于120℃搅拌20h。反应毕,冷却至室温,加入适量乙醚和乙酸乙酯,过滤,除去不溶物,滤液依次用1mol/L盐酸、水洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,析出固体,得粗品(5)。用乙醇重结晶,得(5)7.9g(93%),mp79~80℃。
四、5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘甲酸(6)的制备
在反应瓶中,加入(5)6.3g(27m mol)、1mol/L氢氧化钠水溶液34.12ml和甲醇100ml,于室温搅拌4h。反应毕,反应液用1mol/L盐酸调至pH7,回收甲醇后,再用 1mol/L盐酸调至pH2,析出固体,过滤,干燥,得(6)6.0g(82%),mp218~ 219℃。
五、N-[(5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲酯(7)的制备
在反应瓶中,加入(6)10.7g(39.8m mol),氯化亚砜100ml(1.0mol)和干燥N,N-二甲基甲酰胺5胺,加热搅拌回流20min后,蒸出过量的亚硫酰氯,向剩余物中加入吡啶10ml,搅拌溶解后,冷却至0~5℃,分次加入N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐11.1g(79.6m mol),于20℃搅拌2h、回流1h,减压回收吡啶。向油状剩余物中加入适量水,用乙酸乙酯150ml×3提取,合并有机层,依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液经活性炭脱色,过滤,滤液回收溶剂后,冷却,析出固体,得粗品(7)。用乙醇重结晶,得(7)8.7g(61.7%),mp70~71℃。
六、N-[[5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]—N-甲基甘氨酸酯(8)的制备  在反应瓶中,加入(7)37.6g(106m mol)、无水吡啶100ml,于搅拌下,加入五硫化二磷44.5g(200m mol),加热搅拌回流1.5h,倒入50~80℃水1L中,冷却至20~22℃,过滤,滤液用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,分别用1mol/L盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂后,冷却,析出固体,得粗品(8)。用乙醇-水(4:1)重结晶,得(8)31.4g(80%),mp109~110℃。
七、托瑞司他(1)的合成
在反应瓶中,加入(8)7.7g(20.7m mol)、1mol/L氢氧化钠溶液25ml和甲醇75ml, 于20~22℃搅拌2.5h。反应毕,用盐酸调至pH7,回收甲醇后,剩余液再用盐酸调至pH2,用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收熔剂后,冷却,析出固体,得粗品(1)。用乙酸乙酯-己烷重结晶,得(1)6.3g(85%),mp164~165℃。

【光谱数据】[2]
UV(C2H5OH):λmax337, 268, 226nm。
IR(CHCl3):ν2900, 1720cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ9.80(br, 1H, COOH), 7.60(m, 5H, 萘环氢), 4.55&5.4 (d, 2H, J=17Hz, NCH2), 3.95(s, 3H, CH3N), 3.05(s, 3H, OCH3)。

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