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米非司酮(Mifepristone)

2013-08-18    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】米非司酮
【药效类别】抗早孕药, 治疗青光眼药
【通用药名】MIFEPRISTONE
【别  名】Mifegyne,RU486,RUS38486
【化学名称】 Estra-4,9-dien-3-one, 11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)-
【CA登记号】[84371-65-3]
【结 构 式】
MIFEPRISTONE
【分 子 式】C29H35NO2
【分 子 量】429.60
【收录药典】
【开发单位】Rousell Uclaf (法国)
【首次上市】1989年,法国
【性  状】白色结晶。溶于二氯甲烷、三氯甲烷和乙腈不溶于水。mp183~184℃。
【用  途】
抗早孕药。与孕激素受体具有强的亲和力,但无孕激素、雌激素活性,为一单纯的孕激素受体拮抗剂。其单独给药完全流产率为76%,与硫酸噻普酮合用,完全流产率达95%,且无全身毒副作用,与糖皮质激素受体结合比氟美松高2~3倍,与孕酮受体结合超过孕酮本身,与雄激素、雌激素及盐皮质激素受体亲和力弱。本品堕胎作用的机理与妊娠期胎盘促性激素水平有关。本品1%的混悬液滴眼,明显降低青光眼病人的眼压。本品用于堕胎和治疗青光眼。


【推荐合成路线】[1~23,28~29]
MIFEPRISTONE1
一、2,4,6,6-四溴环己-2,5-二烯酮(2)的制备
在反应瓶中,加入三溴苯酚86.67g(0.262mol)、乙酸钠35.30g和冰乙酸550ml,于室温搅拌下,缓缓滴加溴素41.82g(0.262mol)和冰乙酸90ml的溶液,加毕,继续搅拌0.5h。反应毕,反应物倾入冰水中,析出结晶,得黄色结晶粗品(2)。干燥,用三氯甲烷重结晶,得黄色针状结晶精品(2)72.76g(80.8%),mp119~120℃。
二、4-溴-N,N-二甲基苯胺(3)的制备
在反应瓶中,加入N,N-二甲基苯胺10.91g(0.09mol)和二氯甲烷150ml,于-10~15℃搅拌下,滴加(2)37.05g(0.09mol)和二氯甲烷300ml的溶液,滴毕,保温搅拌反应3h。反应毕,反应液依次用5%氢氧化钠65ml×3和水35ml×3洗涤,合并水层, 用2M盐酸调至pH4~5,析出白色固体,过滤,得三溴苯酚(套用)。有机层用无水氯化钙干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,析出白色结晶,用乙醇洗涤,干燥得(3)9.77g (54%),mp54~55℃。
三、3β-羟基-孕甾-5,16-二烯-20-酮肟-3-乙酸酯(4)的制备
在反应瓶中,加入3β-羟基-孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-乙酸酯25g(70.0mmol)、吡啶30ml、95%乙醇130ml和盐酸羟胺8.5g(124mmol),于搅拌下加热回流0.5h。反应毕,冰水冷却,析出固体,过滤,干燥,得(4)24.5g(94.2%),mp228~ 230℃。
四、3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮-3-乙酸酯(6)的制备
在干燥反应瓶中,加入(4)37g(l00mmol)、苯200ml和吡啶19ml,搅拌冷却至0℃,缓慢滴加三氯氧磷18.6g(121mmol)和苯40ml的溶液(控制滴加速度使反应温度保持在3~7℃),滴毕,于3~7℃搅拌3h。反应毕,于25℃以下加入浓盐酸68ml,于10℃搅拌2h,静置0.5h。分取有机层,加水适量进行水蒸汽蒸馏至馏出液pH=7,停止蒸馏,剩余物冷却,析出固体,过滤,水洗至pH7,过滤,于80℃以下干燥,得粗品(6)31g (94%),mp164~166℃。用丙酮-己烷重结晶,得精品(6)mp168~170℃。
五、5-氯-3β,6β-二羟基-雄甾-17-酮-3-乙酸酯(7)的制备
在反应瓶中,加入(6)50g(51mmol)、乙醚800ml,强烈搅拌下,加入漂白粉80g (560mmol)、水3L和冰醋酸61ml,加毕,于室温搅拌0.5h。反应毕,加入二氯甲烷和乙醚适量,分出有机层,用水洗至中性,无水硫酸钠干燥,滤液减压回收溶剂,得白色结晶 (7)59g(102%)。用二氯甲烷-乙醚-石油醚重结晶,得精品(7)29g(50.2%), mp225~227℃。[α]D25 +14°(C=1.016,CHCl3)。IR (KBr): ν3597(β-OH),1730(C=0),1230 cm-1
六、5α-氯-6β,19-氧桥-3β-羟基-雄甾-17-酮-3-乙酸酯(8)的制备
在反应瓶中,加入四乙酸铅90g(203mmol)、碳酸钙30g(300mmol)和环己烷4L,加热升温至80℃,于搅拌下加入(7)15g(39mmol)和碘20.0g(158mmol),光照下加热搅拌回流1h。反应毕,缓慢冷却至室温,过滤,用乙醚洗涤。合并有机层,依次用10%硫代硫酸钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,向剩余物中加入甲醇适量,搅拌溶解后,加入乙醚适量,析出结晶,过滤,干燥,得粗品(8)11.48g (77.3%),mp181~182℃。(从母液中又可回收粗品(7)1.35g)用乙醚-甲醇重结晶,得精品(8),mp181~182℃。[α]D25 +51°(C=0.74,CHCl3)。IR (KBr): ν1736(OH),1492,1235,1036 cm-1
七、5α-氯-6β,19-氧桥-3β-羟基-17-羰基雄甾烷(9)的制备
在反应瓶中,加入(8)11.48g(30mmol)、碳酸钾10.0g(10lmmol)、甲醇1L和水50ml,加热搅拌回流1h。反应毕,减压回收溶剂,剩余物用水充分洗涤,真空干燥,得细针状结晶粗品(9)9.25g(91%),mp223~226℃。粗品用二氯甲烷-甲醇溶解后,加入二氯甲烷-乙醚-石油醚适量,析出结晶,得精品(9),mp227~229℃。[α]D25 +55°(C=0.551,CHCl3),IR (KBr): ν3570,1730,1484 cm-1
八、5α-氯-6β,19-氧桥-雄甾-3,17-二酮(10)的制备
在反应瓶中,加入(9)40g(118mmol)、丙酮4L,搅拌溶解后,冷却至10℃,搅拌下加入新制的铬酸溶液60ml(由三氧化铬26.9g和浓硫酸23ml加水稀释成l00ml而成),控制温度10~15℃,加毕,继续搅拌0.5~lh。反应毕,加入苯适量,分取有机层,水洗至pH7,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压回收溶剂。向剩余物中加入异丙醇200ml,于10~15℃搅拌10min,再加入水1.5L和二氯甲烷1.5L,分离有机层。水层用二氯甲烷提取。合并有机层,用饱和碳酸钠溶液洗至pH7,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液于30℃以下减压回收溶剂,得(10)38g(95.6%)。
九、6β,19-氧桥-雄甾-4-烯-3,17-二酮(11)的制备
在反应瓶中,加入(10)38g(113mmol),乙酸钾70g(707mmol)和甲醇1.2L,水浴加热蒸馏(水浴温度不超过90℃),收集馏出液750ml,改为减压浓缩,蒸干,加入水1L,搅拌,析出固体,过滤,水洗,得粗品(11)。用异丙醇重结晶,得精品(11)34g (100%),mp186~187℃。[α]D25 -34°(C=1.083,CHCl3)。IR(KBr): ν1730,1664,1446 cm-1
十、19-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮(12)的制备
在反应瓶中,加入(11)l0g (33.3mmol),冰乙酸200ml和锌粉250g(3.824mol)制成的活性锌糊(用稀乙酸溶液反复洗涤,最后加入冰乙酸活化),于90~100℃搅拌10min,过滤,滤饼用冰乙酸洗涤,合并滤液和洗液,加入三氯甲烷适量,依次用水、10%碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,剩余物用乙醚-石油醚洗涤,干燥,得粗品(12)6.4g(63.6%),mp170~I71℃。用丙酮-己烷重结晶,mp181℃,[α]D25 +190°(C=100,CHCl3)。
十一、雄甾-4-烯-3,17-二酮-19-酸(13)的制备
在反应瓶中,加入(12)10g(33.1mmol)、丙酮1L,冷却至10℃,加入新制铬酸溶液30ml(控制内温10~15℃),搅拌0.5h,过量氧化剂加异丙醇破坏。向反应液中加苯1L,氯化钠适量,使水层饱和。分出有机层,用水50ml×3、43%硫酸铵溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得粗品(13)10g (95.5%)。用乙醚重结晶,得精品 (13),mp146℃,[α]D25 +246°(C=0.998,CHCl3)。
十二、雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(15)的制备
在干燥反应瓶中,加入(13)l0g (31.6mmol)、无水吡啶50ml,水浴加热至外温60~ 70℃,搅拌1.5h。冷却至室温,在氮气保护下,滴加吡啶氢溴酸过溴化物12g(34.8mmol) 和无水吡啶50ml的溶液,加毕,于室温搅拌2h,100~105℃搅拌lh。反应毕,冷却至室温,将反应物倒入含浓盐酸150ml的冰水500ml中,用二氯甲烷提取数次,合并有机层,用饱和碳酸氢钠的溶液、水洗至pH7,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,剩余物经中性氧化铝100g纯化(洗脱剂:二氯甲烷),收集洗脱液,回收尽溶剂,析出结晶,得粗品(15)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得精品(15)4.4g。母液经硅胶短柱回收(15)1.1g,共得(15)5.5g(64.4%),mp138~140℃。
十三、17α-氰基-17β-羟基-△4(5),9(10)-雌甾二烯-3-酮(16)的制备
在干燥反应瓶中,加入(15)l0g (37mmol)、丙酮氰醇100ml(1.095mol)和三乙胺数滴,于20~60℃搅拌24~72h。反应毕,将反应液倒入含少量乙酸的水中,放置,过滤,水洗,真空干燥,得粗品(16)。用乙酸乙酯重结晶,得白色晶体精品(16)9.0g (82%),mp180℃。
十四、3-(1′,3′-二氧戊环)-△5(10)9(11)-雌甾二烯-17-酮(18)的制备
在装有分水器的反应瓶中,加入(16)5.0g(16.8mmol)、乙二醇50ml(897mmol)和对甲苯磺酸-水合物1g,加热搅拌共沸脱水直至反应完全为止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性,于75~80℃搅拌30min。将反应液倒入水适量中,用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得粗品(18)。用甲醇重结晶,得白色结晶(18)4.6g(87%),mp152~153℃,1H-NMR(CDCl3): δ5.5(s,1H,C11-H); 3.90(s,4H,OCH2CH2O); 0.85(s,3H,C18-H)。
十五、3-(1′,3′-二氧戊坏)-△9(11)-雌甾烯-5α,10α-环氧-17-酮(19)的制备
在干燥反应瓶中,加入(18)2.4g(7.6mol)、二氯甲烷25ml,搅拌溶解后,于冰水浴中,加入六氟丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液2.0ml(19.6mmol)和吡啶适量,于冰水浴中搅拌24h。反应毕,将反应液倒入10%硫代硫酸钠溶液适量中,用二氯甲烷提取数次,合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,得粗品(19)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得白色结晶精品(19)2.34g(92.8%),mp147℃。IR (KBr): ν2800~3200,1730,1380 cm-11H-NMR(CDCl3): δ6.0(s,1H,C11-H);3.90(s,4H,OCH2CH2O);0.85(s,3H,C18-H)。
十六、3-(1′,3′-二氧戊环)-5α,11α-环氧-17α-(1-丙炔)-17β-羟基-△9(11)-雌甾烯(20)的制备
在干燥反应瓶中,加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml,于-10~0℃通入丙炔适量,加入(19)1.4g(4.2mmol),搅拌反应1h。反应毕,将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中,用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水洗至pH7,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,得(20)1.57g(100%)(无需纯化可直接用于下步反应)。用乙酸乙酯重结晶,mp183~185℃。 IR(KBr): ν3500,2800~3000,1380 cm-11H-NMR (CDCl3): δ6.05(s,1H,C11-H); 3.90(s,4H,OCH2CH2O); 1.85(s,3H,≡C-CH3); 0.83(s,3H,C18-H)。
十七、3-(1′,3′-二氧戊环)-11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺基]-5α,17β-二羟基-17α-(1-丙炔基)-△9(10)-雌甾烯(21)的制备
在干燥反应瓶中,加入镁屑0.72g(30mmol)、(3)6.0g(30mmol)和无水四氢呋喃适量,于室温下搅拌直至镁屑完全消失后,加入氯化亚铜0.3g,搅拌20min。于-5~0℃加入(20)1.4g的无水四氢呋喃适量的溶液,搅拌1h。反应毕,将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中,用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,得粗品(21)。用乙酸乙酯重结晶,活性炭脱色,得白色结晶精品(21) 1.3g(70.2%)。IR (KBr):ν3500,3400,1600,1500cm-11H-NMR(CDCl3): δ7.1~6.7(AA’BB’,4H,-C6H4-); 4.25(br,s,1H,C11-H); 4.0(S,4H,OCH2CH2O); 29(s,6H,-N(CH3)2); 19(s,3H,≡C-CH3); 0.5(s,3H,C18-H)。
十八、米非司酮(1)的合成
在反应瓶中,加入(21)0.96g(2mmol)、90%乙醇和对甲苯磺酸一水合物0.5g,于40~60℃搅拌2h。反应毕,将反应液倒入氢氧化钠溶液适量中,用二氯甲烷提取数次,合并有机层,水洗至pH7,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,得粗品(1)。用丙酮-正己烷重结晶,得精品(1)0.82g(97.8%),mp183~184℃。
【光谱数据】[13]
UV(CH3OH): λmax 303nm,264nm。
IR(KBr): ν3100~3680,3015,2240,1640,1610,1580,1510,1350,815,805 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ6.83~7.45(m,9H,Ar-H); 5.77(s,1H,C9-H); 4.33(d,1H,J=66Hz,C11-H);2.88[s,6H,(CH3)2N];1.87(s,3H,C≡C-CH3);0.52(s,3H,C18-CH3)。
MS: m/z 429(M+)。

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