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左舒必利(Levosulpride)

2013-08-13    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】左舒必利
【药效类别】抗精神失常药>舒必利类,镇吐药
【通用药名】LEVOSULPIRIDE
【别  名】Levopraid solian, RV-12309
【化学名称】 Benzamide, 5-(aminosulfonyl)-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-methoxy-
【CA登记号】[23672-07-3]
【结 构 式】
LEVOSULPIRIDE
【分 子 式】C15H23N3O4S
【分 子 量】341.4
【收录药典】
【开发单位】Delagrange Labs (法国)
【首次上市】1989年,法国
【性  状】
白色结晶粉末,味苦。易溶于冰乙酸和甲醇,溶于乙醇。几乎不溶于水、乙醚、三氯甲烷和苯。mp185~186℃,[α]D25 -66.8°(C=0.5,DMF)。
【用  途】
止吐药。具有强效拮抗去水吗啡和氢化麦角碱所致的呕吐作用,也有较好的抗精神病作用,既有神经安定作用,亦有情绪兴奋作用,还可抑制交感神经的兴奋,改善胃血流,促进组织修复。用于治疗精神分裂症,尤其是幻觉、妄想、忧郁、消极、淡漠、孤独、接触被动等。治疗呕吐、酒精中毒性精神病,智力发育不全伴有人格障碍、胃及十二指肠溃痛、眩晕、偏头痛、出血性直肠结肠炎,脑外伤眩晕综合征等。


【推荐合成路线】[1~8]
LEVOSULPIRIDE1
一、2-甲氧基苯甲酸(2)的制备
在反应瓶中,加入水杨酸10g(0.072mol),于搅拌下滴加氢氧化钠6.5g(0.16mol)和水38ml的溶液,再加入氯化四丁基铵(TBAC,含量为50%)0.4g,于室温搅拌下滴加硫酸二甲酯7.5ml(0.08mol),0.5h滴毕,继续保温搅拌0.5h,1h内升温至95℃,滴加氢氧化钠6.0g(0.15mol)和水19ml的溶液(此时反应由浅黄色→黄褐色),15min内滴毕,于120℃搅拌回流3h。反应毕,冷却至室温,缓慢滴加浓盐酸10ml(至刚果红试纸变蓝),放置3~4h,析出固体,过滤,水洗,得粗品(2)。粗品中加入水60ml,33%氢氧化钠溶液6ml使pH呈碱性,加热溶解,加入结晶乙酸钠1.9g(0.014mol)、冰乙酸10ml (0.17mol),冷却至室温,析出白色片状或粉末状结晶,过滤,水洗,干燥,得(2)8.9g (81%),mp99~100℃。
二、2-甲氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酸(3)的制备
在干燥反应瓶中,加入(2)5.5g(0.036mol),冷却至10℃以下,于搅拌下滴加氯磺酸15ml (0.226mol),约12min滴毕,,升温至10~70℃,搅拌1h。反应毕,冷却,将反应液倒入冰水100g中,析出黄色固体,过滤,水洗,得(3)6.8g。
三、2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸(4)的制备
在反应瓶中,加入(3)6.0g(0.024mol),冷却至5℃以下,于搅拌下滴加浓氨水 (28%,d=0.9) 60ml,保温搅拌0.5h,70℃搅拌15min。反应毕,用2.0mol/L盐酸(约125ml)调至pH2~3,析出白色结晶,过滤,水洗,干燥,得(4)4.2g(62.6%)(从(2)计算的二步收率),mp210~211℃。IR(KBr): ν3370,3270(NH2),2950(br,OH),1705(C=O),1350和1165(SO2)cm-11H-NMR(Cl3SOCD3):δ8.08(d,1H,J=2.54Hz苯环C6-H),7.91 (dd,1H,J=2.54Hz,8.73Hz,苯环C4-H),7.33(s,2H,NH2),7.27(d,1H,J= 8.73Hz,苯环C3-H),3.88(s,3H,OCH3)。MS: m/z 231(M+),215,202,151,136。
四、2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酰氯(5)制备
在干燥反应瓶中,加入(4)23.1g(0.1mol),二氯乙烷400ml和N,N-二甲基甲酰胺1.0ml,搅拌溶解,于强烈搅拌下滴加氯化亚砜1.1ml(0.15mol),加热搅拌回流,直至固体完全溶解为止。反应毕,冷却至50℃,析出固体,过滤,真空干燥,得(5)20.2g (81%)、mp167℃(dec)。
五、(+)-(S)-脯氨醇(6)的制备
在干燥反应瓶中,加入四氢铝锂1.1g(292m mol),无水四氢呋喃500ml,加热回流,加入(S)-脯氨酸约1.0g(8.69m mol),回流溶解,再加入(S)-脯氨酸22g (0.19mol),加毕,加热搅拌回流2h。反应毕,加入10%氢氧化钾溶液12ml和水15ml,加热回流15min,过滤。滤饼用四氢呋喃50ml洗涤,滤饼中再加入四氢呋喃125ml,回流15min(重复一次),合并滤液和洗液,减压回收溶剂。剩余物中加入二氯甲烷150ml,搅拌溶解,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp82~84℃/1.07kPa馏份,得无色油状物(6)13.6g(67%)。[α]D25 31.7°(C=1.0 C6H6)。IR (film): ν3000~3500(br, NH, OH), 2960, 2860 (CH), 1455, 1050cm-11H-NMR (CDCl3): δ4.30(S,2H,NH和OH),2.85~3.75(m,5H,CH2N和CH2O和CH),1.75(m,4H,吡咯烷环C3-2H和C4-2H)。
六、(-)-(S)-1-乙酰基-2-乙酰氧甲基吡咯烷(7)的制备
在干燥反应瓶中,加入(6)44g(0.435mol)、无水碳酸钾60g(0.435mol)和无水丙酮600ml,搅拌形成悬浮液,冷却至室温,于强烈搅拌下滴加乙酰氯78.5g(1mol),滴毕,加热搅拌回流8h。反应毕,过滤,用丙酮洗涤,合并滤液和洗液,回收溶剂,剩余物中加入适量乙醚,搅拌溶解,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp113~115℃/13.3Pa馏份,得无色油状物(7),固化,析出结晶,mp44~46℃,[α]D25 -53.2°(C=4.65,DMF)。
七、(+)-(S)-1-乙酰基-2-羟甲基吡咯烷(8)的制备
在反应瓶中,加入(7)50g(0.27mol)、乙醇50ml,于搅拌下滴加270ml 1mol/L氢氧化钾乙醇溶液,滴毕,于室温搅拌24h。反应毕,回收乙醇,剩余物中加入适量乙醚,搅拌溶解,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp95~96℃/1.3Pa馏份,得油状物(8)。[α]D25 +51℃(C=1.0,DMF)。
八、(-)-(S)-1-乙酰基-2-氯甲基吡咯烷(9)的制备
在反应瓶中,加入(8)28.8g(0.20mol)、三氯甲烷200ml和吡啶几滴,冷却至10℃,于搅拌下滴加氯化亚砜21.7ml(0.3mol)和50ml三氯甲烷的溶液,滴毕,于10℃搅拌4h。反应毕,室温减压回收溶剂和过量的氯化亚砜,剩余物用三乙胺调至pH7,减压浓缩至干,剩余物溶于适量乙醚中,过滤,除去不溶物,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp90~91℃/133.3Pa馏份,得无色液体(9),[α]D25 -61.8(C=0.5,DMF)。
九、(-)-(S)-1-乙酰基-2-叠氮甲基吡咯烷(10)的制备
在反应瓶中,加入(9)14.3g(0.0885mol)、叠氮化钠11.5g(0.177mol)、碘化钾 1.5g(0.009mol)和N,N-二甲基甲酰胺200ml,于110℃搅拌8h。反应毕,减压回收溶剂,剩余物溶于适量三氯甲烷中,过滤,除去不溶物,滤液回收溶剂,得油状物(10) (可直接用于下步反应)。
十、(-)-(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷(11)的制备
在干燥反应瓶中,加入四氢铝锂20.2g(0.532mol)、无水乙醚500ml,加热回流,滴加(10)14.9g(0.0886mol)和乙醚50ml的溶液,加热搅拌回流8h。反应毕,于冰浴冷却下,缓慢加入10%酒石酸钾钠溶液38.2ml,于室温搅拌1h,过滤,滤饼用乙醚洗涤,合并滤液和洗液,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp78~80℃/3.33kPa馏份(其(-)-(2S,3S)-二酒石酸盐,mp161~l62℃,[α]D20 +39°(C=1.0,H2O)),得无色液体(11),[α]D25 -86.1°(C=0.6,DMF)。
十一、左舒必利(1)的合成
在干燥反应瓶中,加入(11)128g(1.0mol)和(5)249.5g(1.0mol)、丙酮500ml、三乙胺111.1g (1.1mol)。于室温搅拌24h,50~60℃搅拌2h。反应毕,回收溶剂,析出固体,得粗品(1)。用乙醇重结晶,得(1),mp185~186℃,[α]D25 -66.4°(C=0.5,DMF)。

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