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石杉碱甲(Huperzine-A)

最后修改:2017-03-31 04:56    分类:标准提取物    11人评论

石杉碱甲(Huperzine-A)是一种有助改善记忆力和治疗老年痴呆的化学物质,一种天然植物碱;石杉碱甲这种物质取自常见于亚洲低洼地区的苔藓植物蛇足石杉;蛇足石杉(Huperzia serrata(Tnunb)Trey.)又名千层塔,常用来治疗重症肌无力 、跌打损伤等症。上个世纪八十年代初,中国医药研究人员从其中分离出具有强生物活性的石杉碱甲,是一种天然的、高效的、可逆的第二代乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,对早老年性痴呆症有显著疗效。石杉碱甲治疗指数高,作用时间长 ,无毒副作用,但在天然全草中含量很低。国内很多人应用高效液相色谱、硅胶柱层析等分离方法,虽然得率较高,但生产率很低,且生产成本很高。因此石杉碱甲也被称之为“植物中的黄金”。

石杉碱甲基本信息

石杉碱甲粉末

石杉碱甲粉末

产品名称:石杉碱甲
英文名称:Huperzine-A
石杉碱甲的化学名:(5R,9R,llE)5-氨基-l1-乙叉基-5,6,9,10-四氢-7-甲基-5,9-甲撑环辛并 (6)吡啶-2(1H)酮
英文别名:(+-)-huperzine A; HUPERAZINE A(SH); (-) Huperzine A; (5S,9S,11E)-5-amino-11-ethylidene-7-methyl-5,6,9,10-tetrahydro-5,9-methanocycloocta[b]pyridin-2(1H)-one; (11E)-5-amino-11-ethylidene-7-methyl-5,6,9,10-tetrahydro-5,9-methanocycloocta[b]pyridin-2(1H)-one
CAS:102518-79-6
CAS#:102518796
提取物来源:石杉科植物千层塔Huperzia serrata(Thunb. ex Murray) Trev.的干燥全草。
性状:白色或类白色的结晶性粉末,味苦,具引湿性
熔点:214~215℃
溶解性:易溶于氯仿,溶于甲醇、乙醇,微溶于水
鉴定方式:UV、HPLC
提取物的工艺流程:千层塔干粗粉→酸解→调节pH→氯仿抽提→浓缩→纯化→重结晶→成品
分子式: C15H18N2O
分子量: 242.3
禁忌:癫痫、肾功能不全、机械性肠梗阻、尿路梗阻、心绞痛、心动过缓及支气管哮喘等患者禁用。
药理毒理:本品为胆碱酯酶抑制剂,对真性ChE具有选择性抑制作用,易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。
保存方法:低温保存(不超过20℃)
包装:内用双层塑料袋,外用铝箔袋或纸板桶(25公斤/桶)
有效期:两年

石杉碱甲的研究简史

年代

石杉碱甲的研究进展

1881

分离到第一个石松生物碱

1860

从Lycopodium Selago中分离得Selagine,后证明其与石杉碱甲为同一类生物碱

1985

从华南马尾杉中发现福定碱,后证明其与石杉碱甲为同一类生物碱
在IUPAC会议上报告了石杉碱甲和石杉碱乙的发现

1986

阐明了石杉碱甲和石杉碱乙的结构,报告了它们对AchE的高效低毒可逆抑制作用
在志愿者中进行了治疗AD的研究

1989

开展了石杉碱甲结构改造的研究

1991

用X射线衍射阐明了石杉碱甲的空间结构和晶体结构
首次全合成了(-)石杉碱甲

1993

为石杉碱甲、石杉碱乙以及相关化学物申请专利

1995

石杉碱甲在中国国内上市应用于治疗AD(商品名:哈伯因)
中国卫生部颁布了石杉碱甲片剂的新药标准

1997

阐明了石杉碱甲与AchE结合的晶体结构
FDA批准了石杉碱甲作为食品添加剂或营养保健品

1999

通过结构改造以石杉碱甲为前体合成了选择性更好、治疗指数更高的衍生物ZT-1(希普林),并申请了专利

2002

ZT-1在欧洲及中国进入Ⅰ期临床

2004

ZT-1的Ⅰ期临床在欧洲完成并通过FDA预审,同年开展Ⅱ期临床研究

2005

对石杉碱甲的天然植物来源做了时间和空间上的调查
发表了第一篇体外培养Huperzia selago作为石杉碱甲来源的文章

─ 摘自《从蛇足石杉中分离纯化石杉碱甲的工艺研究》许慧,2007年5月

石杉碱甲的提取来源

天然”石杉碱甲“(Huperzine A,Hup A)是来源于蕨类植物蛇足石杉的一种半萜生物碱,为高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂,是治疗“老年痴呆症”(Alzheimer’s disease,AD)的一个有前景的药物。蛇足石杉茎和叶中的Hup A较高,根中较低。蛇足石杉广泛分布于世界各地,共有400个不同种属。其中,在澳大利亚、美国夏威夷、中国大陆等生长的蛇足石杉较为被广泛利用。研究发现,不同季节Hup A质量分数变化不大。 研究还证明,Huperzine A具有神经保护和预防化学武器的潜力,引起世界各国要学者广泛关注和研究。

蛇足石杉

石杉碱甲的价格

从植物中提取的一些产物,大多数具有针对性强,毒副作用小等特点,是医药工业中新药研究的主要源泉之一。但由于这些物质的结构相对较复杂,通常要经过提取、分离、纯化等关键生产技术过程,从而导致合成步骤繁琐,加之植物本身的供应成本较高,因而制造成本昂贵。石杉碱甲(Huperzine A,Hup A)在植物中的含量在0.006%~0.120%闲不等,但以蛇足石杉中的含量相对较多。尽管如此,要想提取1公斤的“石杉碱甲”,就要消耗掉将近1,000公斤的蛇足石杉的茎和叶。加上蕨类植物生长缓慢,繁殖困难,造成了“石杉碱甲”的原料药价昂贵。目前,纯天然“石杉碱甲”提取物在世界市场上的交易价格为$500,000.00/Kg(每公斤五十万美元)。从一种复杂混合物的粗品开始,除去其中不需要的一半以上的杂质通常相对来说比较容易,但要除去其中极少量的杂质是非常艰辛和繁琐的。

石杉碱甲(Huperzine A,Hup A)在植物中的提纯浓度目前主要有3大类:即99%石杉碱甲、5%石杉碱甲、1%石杉碱甲。因提纯工艺以及繁琐程度的不同,其在市场上的价格相差甚大,详见下面图示:

产品规格

最高价格($/kg)

最低价格($/kg)

平均价格($/kg)

99%石杉碱甲

$555,555.55/kg

$428,571.43/kg

$476,190.48/kg

5%石杉碱甲

$4,761.90/kg

$2,777.78/kg

$3,968.15/kg

1%石杉碱甲

$1,269.84/kg

$761.90/kg

$992.06/kg

─ 此表摘自《从蛇足石杉中分离纯化石杉碱甲的工艺研究》许慧,2007年5月

从上表中可以看出,每公斤高纯99%石杉碱甲提取物的价格在55万美元左右,是黄金价格的数倍,这也就是Dr.Brain 名字“千金脑”的来源。

石杉碱甲的药用功效以及作用机理

石杉碱甲适用于良性记忆障碍显著改善AD患者认知功能行为和心境障碍。石杉碱甲对痴呆患者和脑器质性病引起的记忆障碍亦有改善作用。石杉科的华南马尾杉水煎剂对小鼠有较好的抗胆碱脂酶作用。

药理实验表明

石杉碱甲的其中一个主要化学功能是作为乙酰胆碱酯酶抑制剂使用。乙酰胆碱酯酶是一种大脑里分解神经递质乙酰胆碱的酶,负责大量神经元突触功能和中枢神经系统的神经兴奋。一个乙酰胆碱酯酶分子就可以降低大约2万5千个乙酰胆碱分子的功能。这种酶的抑制剂经常用于制作神经毒气制剂,因为体内乙酰胆碱过多会导致肌肉麻痹和窒息死亡。

老年痴呆症病人通常都缺乏乙酰胆碱和抑郁认知功,这是因为乙酰胆碱在神经刺激,记忆和学习,以及兴奋方面扮演着重要角色。降低乙酰胆碱酯酶水平可以释放乙酰胆碱,让更多神经元活动起来。

石杉碱甲除了用于治疗老年痴呆症,它也可用于治疗重症肌无力,并具有镇痛、提高学习记忆功能等效果。具体效果包括:

1.石杉碱甲对乙酰胆酯酶具有最大选择性抑制作用。

2.石杉碱甲对大脑皮层、海马、中隔、延髓、小脑和下丘脑的乙酰胆碱酯酶活力有明显抑制作用,这种抑制作用呈明显的剂量依赖关系,具有很好的口服生物利用度,且易透过血脑屏障。

3.石杉碱甲有助于修复短期的记忆损伤以及长期增强脑力,降低恼老化程度。

4.石杉碱甲是是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

石杉碱甲的副作用

石杉碱甲的副作用很少有相关的报道,但是植提网为大家搜集了一些有关石杉碱甲副作用的相关信息,包括皮肤荨麻疹,腹泻和失眠,但不常见。注意事项:在生产过程中提取人员应该注意避免鼻子、嘴巴接触到石杉碱甲粉,高纯度的石杉碱甲粉能导致鼻子、舌头肿胀,严重者会导致昏阙。

石杉碱甲的适用人群

  1. 良性记忆障碍的人群;
  2. 器质性精神障碍人群;
  3. 因脑血管疾病引起的记忆力障碍人群;
  4. 欲提高记忆力以及学习成绩的人群;
  5. 因脑创伤引起的记忆障碍人群;

 石杉碱甲研究进展

“石杉碱甲”的临床研究目前在德国、美国等西方先进国家以及中国大陆开展,并有大量文献报道(表1),目前已经进入4期临床试验。

表1 石杉碱甲临床研究Table 1 Clinical study on huperzine A

用途

目的

病例数

给药方式和剂量

结论

文献

治疗重症肌无力

治疗重症肌无力的临床疗效及安全性评价 5969 im.0.4mg/d Hup A至少10d5d注射Hup A im.0.4mg/d ,另5d注射新斯的明im.0.5mg/d Hup A是治疗重症肌无力的有效药物

38

治疗AD

治疗AD的疗效及其安全性评价 50例AD患者53例AD患者25例AD患者和35例VD患者分为5组 Hup A im.0.1mg(治疗组)安慰剂2片一日2次563 d(对照组)Hup A(治疗A组);用药外加尼麦角林(治疗B组);用药外加肠溶阿司匹林(治疗C组);用药外加雌激素(治疗D组);安慰剂(对照E组) 明显优于安慰剂组,Hup A是安全有效的治疗AD药物,D组疗效最好,联合用药疗效更加

40

治疗VD

治疗多梗死性痴呆(MID)临床疗效评价 20例MID患者 Hup A 0.15mg,42 d 有一定改善作用

41

提高记忆功能

治疗良性衰老性遗忘症的疗效及其安全性 50例良性衰老性遗忘症的患者分为2组 Hup A 0.075mg(治疗组);安慰剂(对照组) Hup A是治疗良性衰老性遗忘症的理想药物

42

治疗轻中型颅脑外伤患者记忆障碍的疗效评价 60例颅脑外伤患者分为2组 脑康复0.8g、尼莫地平20mg(常规治疗组);Hup A .0.1mg(治疗组) Hup A可改善轻中型颅脑外伤患者记忆功能

43

治疗恢复期分裂症患者记忆障碍疗效评价 60例患者分为2组 抗精神病药+ Hup A .0.2mg;抗精神病药 Hup A对恢复期分裂症患者记忆障碍的改善有明显的促进作用

44

促智及提高学习记忆功能

评价小儿语言发育迟缓的治疗效果及其副作用 40例 Hup A .0.050mg,3个月 有一定疗效,但可能诱发癫痫病人癫痫的发作

45

对初中学生记忆和学习成绩的效能评价 68名初中生均分为2组 Hup A .0.1mg,28 d;安慰剂 Hup A可能提高青春期学生的记忆和学习成绩

46

对缺碘地区人群智力低下(MR)疗效评价 28例患者14例MR患者 Hup A .0.05mg,3个月;安慰剂 Hup A主要提高记忆、空间思维及结构推理方面的能力,但对概念能力和抽象思维方面无提高

47

─ 摘自《石杉碱甲的研究进展》张磊,万谦宏,高文远(天津大学药物科学与技术学院,天津,300072)

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    长沙绿植生物 彭女士12-10 12:20 回复
  2. 现货提供99%天然来源石杉碱甲

    hupchem06-21 17:43 回复
  3. 这个产品怎么样?

    lucus08-18 17:01 回复
    • 老产品,销售市场比较固定,但是是个有潜力的产品,可以长期关注

      植提网08-23 17:11 回复
  4. 目前植物提取物行业石杉碱甲是合成的多还是天然提取物的多?

    zhanghang03-11 13:45 回复
    • 目前天然的应该比较多,合成的比较少

      会飞的鱼03-11 19:27 回复
      • 目前石杉碱甲合成的也比较多,关键是天然的成本太大,西安这边很多就是合成的。

        西安植提03-19 15:36 回复
  5. 石杉碱甲为从蕨类植物门Pteridophyta松叶蕨亚门 Psilophytina石杉科Huperziaceae石杉属Huperzia植物蛇足石杉Huperzia serrata (Thunb. ex Murray) Trev. 、千层塔Huperzia serra ta中分离得到的新结构生物碱。
    【化学名】:(5R,9R,11E)-5-氨基-11-乙叉基-5,6,9,10-四氢-7-甲基-5,9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮,Huperzine A
    【英文名】:Huperzine-A
    【分子式】:C15H18N2O
    【分子量】:242.32
    【CAS号】:120786-18-7

    【规格】:HPLC99%

    【性状】:白色结晶性粉末

    【功效】:

    ⑴ 治疗良性记忆障碍

    石杉碱甲能防止脑组织中乙酚胆碱的分解,提高脑力活动效率,直接改善记忆力。适用于良性记忆障碍。

    ⑵ 治疗老年性痴呆

    可显著改善老年痴呆患者认知功能、行为和心境障碍。

    ⑶ 改善脑器质性病变引起的记忆障碍

    可改善脑萎缩,脑外伤、脑风等脑血管病变引起的记忆障碍,提高患者生活质量。

    ⑷ 改善记忆功能减退

    可用于一些躯体疾病伴发的记忆功能减退等。

    会飞的鱼02-24 12:55 回复

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