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丙氧鸟苷(Ganciclovir)

2013-08-26    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】更昔洛韦
【药效类别】抗病毒药
【通用药名】GANCICLOVIR
【别  名】丙氧鸟苷, BIOLF-62, BW-759U, BW-B-759U, Cymevan, Cymeven, Cymevene, Cytovene, Denosine, RS-21592, Virgan, DHPG
【化学名称】 6H-Purin-6-one, 2-amino-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl-
【CA登记号】[82410-32-0]、[107910-75-8]
【结 构 式】
GANCICLOVIR
【分 子 式】C9H13N5O4
【分 子 量】255.24
【收录药典】
【开发单位】Syntex (美国)
【首次上市】1988年,英国
【性  状】白色粉末,无臭,无味。溶于碱液,微溶于热水,不溶于冷水。mp250℃。
【用  途】
抗病毒药。为继阿昔洛韦之后的另一种高效、低毒、选择性强的广谱抗疱疹病毒化疗剂。用于治疗巨细胞病毒感染。免疫缺陷病人继发CMV感染及其所引起的视网膜炎、结肠炎、间质性肺炎。对艾滋病患者的继发病毒感染也有良好疗效。本品具有水溶性较好,对阿昔洛韦的耐药菌株无交叉耐药性等特点。


【推荐合成路线】[1~2]
GANCICLOVIR1
一、1,3-二-O-苄基丙三醇(2)的制备
在反应瓶中,加入苄醇1.1kg(10.6mol),于搅拌下,加入氢氧化钠300g(7.5mol)和水280ml的溶液(放热)。冷却至25℃,在强烈搅拌下,加入环氧氯丙烷306g(3.31mol) (约0.5h以上),加毕,继续保温反应6h。反应毕,倒入水2L中,用甲苯4L×3提取,水洗,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,减压蒸馏,收集bp170~180℃/0.133kPa馏分,得油状液(2)563g(63%)。
二、1,3-二-O-苄基-2-O-氯甲基丙三醇(3)的制备
在干燥反应瓶中,加入多聚甲醛117g(3.9mol)、(2)486g(1.8mol)和二氯甲烷(或1,2-二氯乙烷)4.8L,冷却至0℃,于搅拌下,通入经浓硫酸干燥过的氯化氢,直至固体溶解为止(3h)。于0℃放置16h。反应毕,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得澄清油状物粗品(此化合物不稳定,立即用于下步反应)。
三、2-O-乙酰氧甲基-1,3-二-O-苄基丙三醇(4)的制备
在干燥反应瓶中,加入乙酸钾600g(6.1mol)(或乙酸钠)、丙酮4.3L(或N,N-二甲基甲酰胺),于室温、搅拌下,滴加粗品(3),继续保温搅拌16h。反应毕,过滤,回收溶剂,残留油状物溶于甲苯2.4L(或乙醚)中,依次用饱和碳酸氢钠溶液l.5L、水500ml×2洗涤,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,得淡黄色油状物粗品(4)650g(直接用于下步反应)。1H-NMR(CDCl3): δ7.3(s,10H,2×Ar-H),5.34(s,2H,OCH2O),4.48(s,4H,2×CH2-Ar),3.95(p,1H,J=6Hz,CHO),3.53(d,4H,2×CH2O),1.93 (s,3H,CH3)。
四、N2-乙酰基-9-[[1,3-双(苄氧基)-2-丙氧基]甲基]-鸟嘌呤(5)的制备
在干燥反应瓶中,加入(4)650g、N2,7(或9)-二乙酰鸟嘌呤423g(1.8mol)、对甲苯磺酸-水合物4g(21mmol)和环丁砜500ml,升温至95℃,搅拌48h后,再加对甲苯磺酸-水合物4g(21mmol),继续保温搅拌72h。冷却,加入甲苯4L稀释,过滤,滤液上硅胶G柱,先用甲苯、二氯甲烷洗提,再用2%的甲醇-二氯甲烷洗提,浓缩,得粘稠油状物(5)和异构体(N2-乙酰基-7-[[1,3-双(苄氧基)-2-丙氧基]甲基]-鸟嘌呤)。用甲苯(或乙酸乙酯)重结晶,得(5)262g(31%),mp145~146℃。UV (CH3OH): λmax 282,257nm。1H-NMR(CDCl3): δ8.13(s,1H,C8-H),7.20~7.35(M,10H,2×Ar-H),5.59(m,2H,C’1-H),4.41(s,4H,2×CH2-Ar),4.05(m,1H, C’4-H),3.14(m,4H,C’3-H和C’5-H),2.18(s,3H,CH3)。13C-NMR (CD3SOCD3):δ173.42(C=O),154.84(C6),148.69(C4),147.93(C2).139.93(C8),138.08,128.10,127.30,127.15(芳香环C),120.26(C5),76.86(C’4),72.26(C’1和苄基C),69.69(C’3和C’5),23.68(CH3)。
五、N2-乙酰基-9-[(1,3-二羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤(6)的制备
在反应瓶中,加入(5)350g(0.73mol)、20%Pd(OH)2-C 25g、环己烯8.1L和乙醇3.6L,在氮气保护下,加热搅拌回流32h(在反应近8h和24h后,补加催化剂5g)。反应毕,冷却至室温,过滤、水洗滤瓶(催化剂应回收套用),合并滤液和洗液,浓缩,固化。加入甲醇800ml,碾碎,得粗品(6)199g(92%)(可直接用于下步反应)。用甲醇-乙酸乙酯重结晶,得精品(6),mp205~208℃。
六、更昔洛韦(1)的合成
在反应瓶中,加入粗品(6)105g(0.35mol)、56%氢氧化铵800ml、甲醇800ml,于25℃下,搅拌16h。浓缩,冷却至室温,加入甲醇500ml,碾碎,过滤,得白色固体粗品(1)。用水700ml重结晶,得精品(1)84.5g(94%),mp>300℃(用甲醇重结晶(1)mp250℃)。
【光谱数据】[1~2]
UV(CH3OH): λmax 270,254 nm。
1H-NMR (CD3SOCD3): 10.64(brs,1H,NH),7.81(s,lH,C8-H),6.50(s-2H,NH2),5.44(s,2H,C’1-H),4.63(p,1H,J=6Hz, C’4-H),3.35(m,4H, C’3-H和C’5-H)。
13C-NMR(CD3SOCD3): δ156.87(C6),153.78(C2),151.27(C4),137.62(C8), 116.40(C5),80.0(C’4),71.48(C’1),60.90(C’3和C’5)。

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