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氟他胺(Flutamide)

最后修改:2013-08-26 08:09    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】氟他胺
【药效类别】抗肿瘤药,抗雄激素药
【通用药名】FLUTAMIDE
【别  名】氟硝丁酰胺,Eulexin,Flucinom,Niftolid,Drogenil,Sebatrol,FTA,Sch-13521
【化学名称】 2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluromethyl)]phenyl propanamide
【CA登记号】[13311-84-7]
【结 构 式】
FLUTAMIDE
【分 子 式】C11H11F3N2O3
【分 子 量】276.22
【收录药典】
【开发单位】Schering-Plough (美国)
【首次上市】1984年, 德国
【性  状】淡黄色结晶。溶于热乙醇。mp111.5~112.5℃。
【用  途】抗癌药和抗雄激素药。用于治疗不能进行手术或放射治疗的晚期前列腺癌和前列腺肥大症。


【推荐合成路线】
FLUTAMIDE1
一、三氯甲苯(2)的制备
在反应瓶中,加入甲苯50g(0.54mol)、三氯化磷2g,加热回流,在阳光或荧光灯照下,通入氯气直至反应物增重至54g(0.76mol)为止。反应毕,减压蒸馏,收集bp97~98℃/1.6kPa得无色液体(2)94g(90%)。
二、三氟甲苯(3)的制备
在反应瓶中,加入(2)800g(4.l0mol)、三氟化锑500g(2.80mol),加热蒸馏,得馏出液粗品(3)。用5%盐酸洗涤后,加入5%氢氧化钠溶液(粗品(3)的二倍量),加热蒸馏,收集bp80~ 105℃馏出液,分去上层液,下层液用无水氯化钙干燥,得(3)356g (75%)。
三、间硝基三氟甲苯(4)的制备
在干燥反应瓶中,加入浓硫酸100g,于冰盐浴冷却下,加入发烟硫酸55g和浓硝酸75g配成的混酸,升温至40℃,于搅拌下缓慢滴加(3)100g(0.68mol)(温度控制在40~45℃),加毕,于50~55℃搅拌3h。静置冷却至室温,分去下层酸液,上层液倒入冰水中,静置分层。分出有机层,依次用2%碳酸钠溶液、水洗涤,得粗品(4)128g (92.7%)(可直接用于下步反应)。
四、间氨基三氟甲苯(5)的制备
在反应瓶中,加入水2000ml,于搅拌下,加入30%盐酸150g和铁粉1200g (21.4mol),升温至80℃,缓慢滴加(4)1000g(6.21mol)(温度控制在80~85℃),滴毕,于1.5h内缓慢搅拌升温至回流后,继续搅拌3h。反应毕,冷却至50℃,加入10%碳酸钠溶液,蒸馏,分出馏出液水,无水硫酸钠干燥,得粗品(5)707.9g(87%)。(可直接用于下步反应)
五、间异丁酰胺基三氟甲苯(6)的制备
在干燥反应瓶中,加入(5)27.84g(0.18mol)和吡啶l48ml的溶液和异丁酰氯20g (0.18mol),于室温搅拌2h。反应毕,冷却,过滤,干燥得粗品(6)39.95g(84.6%),mp88~94℃(可直接用于下步反应)。用石油醚重结晶,得白色结晶精品(6),mp98~100℃。
六、氟他胺(1)的合成
在反应瓶中,加入粗品(6)3g(0.013mol)和浓硫酸526g的溶液,再加入发烟硝酸0.95g。于-5~0℃反应3.5h。反应毕,将反应液慢慢倒入冰水中,过滤,水洗,干燥得粗品(1)2.74g。用苯重结晶,得淡黄色结晶精品(l)2.05g(59.9%),mp108~ 110℃。
【光谱数据】[1]
IR (KBr):ν3356(NH),1715(C=zO)cm-l
MS:m/z (%) 276(M+),206,71,43

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