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头孢克肟(Cefixime)

2013-08-14    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】头孢克肟
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFIXIME
【别  名】世福素, 氨噻肟烯头孢菌素, 克肟头孢菌素, 世伏素, Aerocef, Cefixoral, Cefspan, Cephoral, CL-284635, Denvar, Fixim, Necopen, Novacef, Oroken, Suprax, Tricef
【CA 名 称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-, (6R,7R)-
【CA登记号】[79350-37-1]
【结 构 式】
CEFIXIME
【分 子 式】C16H15N5O7S2
【分 子 量】453.444
【收录药典】
【开发单位】藤泽药品工业株式会社 (日本)
【首次上市】1987年,日本
【性  状】
白色或淡黄色结晶性粉末。无臭或稍有特殊气味。易溶于甲醇、二甲基亚砜,难溶于乙醇,几乎不溶于水和乙醚。 mp240℃(dec)。其二钠盐(C16H13N5Na2O7S2):mp>250℃。
【用  途】
头孢烯类广谱抗生素。用于对本品敏感的链球菌、肺炎球菌、淋菌、大肠杆菌、克雷杆菌、沙雷菌、变形杆菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染:气管炎、支气管 扩张、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋病性尿道炎、胆囊炎(胆道炎、猩红热、中耳炎及副鼻腔炎。


【推荐合成路线】[1~9]
CEFIXIME1
一、2-肟基乙酰乙酸叔丁酯(2)的制备
在反应瓶中,加入乙酰乙酸叔丁酯500g(3.16mol)和乙酸500ml。冰浴冷却,搅拌下缓慢滴加亚硝酸钠229g(3.32mol)和水400ml的溶液。滴毕,于15℃搅拌0.5h。反应毕,减压浓缩,剩余物中加入乙酸乙酯适量,搅拌溶解后,用5%碳酸氢钠溶液洗涤,分出有机层,饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得油状物粗品 (2)590g (98%)(可直接用于下步反应)。
二、2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸叔丁酯(3)的制备
在干燥反应瓶中,加入(2)590g(3.15mol)、乙酸乙酯885ml和N,N-二甲基甲酰胺885ml,搅拌溶解后,于室温加入氯乙酸甲酯342g(3.16mol)和无水碳酸钾218g (3.16mol),搅拌0.5h后,再加入无水碳酸钾2l8g(1.58mol),室温继续搅拌l5h。反应毕,将反应物倒入冰水2.0L中,用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水500ml洗涤三次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,得油状物(3)790g(96.8%)。IR (film): ν1760, 1740, 1690, 1610cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ4.86(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
三、4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸(4)的制备
在干燥反应瓶中,加入(3)51.9g(0.2mol)、乙酸52ml,于58~60℃下,缓慢滴加氯化亚砜121.5g(0.9mol),3.5h内滴毕,继续保温搅拌1h。反应毕,冷却,减压浓缩,剩余物中加入乙酸乙酯200ml,搅拌溶解后,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,析出结晶,于燥,得粗品(4),用正己烷-异丙醚重结晶,得白色针状晶体(4)13.4g (28.2%)。mp134~135℃(dec)。IR(Nujol): ν1745,1720,1701,1604cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ10.7(brs,1H),4.92(s,2H),4.79(s,2H),3.66(s,2H)。
四、7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯(5)的制备
在干燥反应瓶中,加入7-(5-氨基-5-羧基戊酰胺基)-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐118.6g(0.3mol)和丙酮600ml,搅拌溶解后,于10℃以下,同时滴加20% 碳酸氢钠水溶液,苯甲酰氯42.1g(0.30mol)。(保持反应液pH6.5~7.5)。滴毕,于0℃搅拌1h。反应液用浓盐酸调至pH6.0,减压回收丙酮,用乙酸乙酯800ml分数次提取,合并有机层,有机层中加入二苯叠氮甲烷117.1g(0.60mol)和乙酸乙酯溶液,搅拌直至TLC检测无原料斑点为止。反应毕,用浓盐酸调至pH3,分出有机层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,剩余物中加入丙酮400ml,搅拌溶解后,逐渐加入异丙醚4.0L,析出结晶,过滤,干燥,得(5)224.8g(92.5%),mp100~ l l0℃。IR(Nujol): ν3270,1770,1730,1660,1640cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ8.87 (m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.43(m, 25H), 6.95(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.77(dd, 1H,J=5Hz,8Hz),5.15(d,1H,J=5Hz),4.67(m,1H),4.27(d,2H,J=5Hz),3.63(m,2H),3.38(s,1H),l.3~2.7(m, 6H)。
五、7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯(6)的制备
在干燥反应瓶中,加入(5)100g(0.124mol)、二氯甲烷600ml,搅拌溶解后,于-30℃一次加入五氯化磷25.6g(0.123mol),于-30℃以F,滴加吡啶9.8g(0.124mol)。滴毕,于-20℃搅拌1h。反应毕,加入二氯甲烷-水(1:1)适量,分出有机层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液诚压回收溶剂,析出固体,干燥得粗品(6) 114.5g(111.3%)。(可直接用于下步反应)。 mp90~l10℃(dec)。IR(Nujol): ν1l780, 1725, 1640cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ8.90(m,1H),7.92(m,1H),74(m,25H),7.00(s,1H),6.83(s,1H),5.83(m, 1H),5.22(d, 1H, J-5Hz), 4.43(m,2H),3.67(m, 2H),l.3~2.5(m, 6H)。
六、[7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-4-二苯甲氧羰基-3-头孢烯基]甲基三苯膦碘化物(7)的制备
在反应瓶中,加入(6)102g(0.123mol)、N,N-二甲基甲酰胺150ml,搅拌溶解后,加入三苯膦48.5g(0.185mol)、碘化钾18.4g(0.111mol),于室温搅拌1.5h。反应毕,滴加异丙醇5.0L,析出固体,过滤,滤饼用异丙醚洗涤,于燥,得(7)123.5g(84.8%),mp165~I75℃(dec)。IR (Nujol): ν1780,1730,1710,l650cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ8.92(m, 1H),7.0~8.3(m,41H),6.83(s,1H),6.3(s,1H),5.75(m, 1H),5.33(d, 1H, J=5Hz), 5.13(m, 1H), 4.67(m, 2H), 4.33(m, 2H), 1.3~2.6(m, 6H)。
七、7-(5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(8)的制备
在反应瓶中,加入(7)123.5g(0.1045mol)、二氯甲烷1.0L,搅拌溶解后,加入36%甲醛水溶液300ml,用20%碳酸氢钠溶液调至pH9,于25℃搅拌2h,用浓盐酸调至 pH5。分出有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压回收溶剂。剩余物中加入乙酸乙酯适量,析出固体,过滤,干燥,得(8)63.5g(75.4%),mp180~184℃(dec)。IR (Nujol): ν3300,1770,1730,1710,1650cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ8.92(m,1H),7.98 (m,1H),7.42(m,25H),7.0(s,1H),6.86(s,1H),6.83(dd,1H,J=12Hz,18Hz),5.7~5.9(m,2H),5.1~5.6(m,2H),4.67(m,1H),3.72(m,2H),1.3~2.6(m,6H)。
八、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(9)的制备
在干燥反应瓶中,加入五氯化磷15.5g(0.074mol)、二氯甲烷200ml,于5~10℃搅拌下,滴加吡啶5.9g,于5℃搅拌20min,再于5℃以下,一次加入(8)20g(0.025mol)。保温搅拌2h。于-40℃以下,缓慢加入甲醇120ml,于-20~-10℃搅拌2h。反应毕,减压回收溶剂,固化剩余物中,加入乙酸乙酯300ml和水50ml,于冰冷却下,稍加搅拌,析出结晶,过滤,滤饼异丙醇洗涤,干燥,得(9)8.4g(78.9%)。mp180~195℃(dec)。IR(Nujol): ν1760,1705,1580cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ9.17(m,2H),7.42(m, l0H),7.0(dd,1H,J=12Hz,18Hz),6.79(s,1H),5.93(m,IH),5.58(d,1H,J=6Hz),5.0~5.4(m,2H), 3.88(q,2H,J=18Hz)。
九、7-(4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(10)的制备
在干燥反应瓶中,加入四氢呋喃30ml,三氯氧磷7.lg(0.0463mol)和N,N-二甲基甲酰胺3.4g(0.0463mol),搅拌制成Vilsmeier试剂,于5℃加入(4)10g(0.0421mol)。保温搅拌1h,得活性酸溶液。(备用)。
在干燥反应瓶中,加入(9)16.3g(0.038mol)、三甲硅基乙酰胺40g(0.305mol)和乙酸乙酯160ml,于-30℃搅拌下,一次加入上述制成的活性酸溶液,于-15~-10℃搅拌1h。反应毕,将其倒入冰水150ml中,分出有机层,依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,剩余物中加入正己烷适量,研碎,过滤,干燥,得结晶(10)(93.7%),mp17l~173℃(dec)。 IR (Nujol): ν3260, 1770, 1750, 1708, 1660cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ9.46(d,1H,J=8Hz),728(m,l0H),6.90(s,1H),6.71(dd,1H,J=11Hz,17Hz),5.85(dd,1H,J=5Hz,8Hz),5.57(d,1H,J=17Hz),5.23(d,1H,J=11Hz),5.22 (d,1H,J=5Hz,4.87(s,2H),4.75(s,2H),3.94(ABq,2H,J=18Hz),3.65(s,3H)。
十、7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-(甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯(11)的制备
在反应瓶中,加入(10)2.0g(3.27mmol)、四氢呋喃10m1和水10ml,于搅拌下,加入硫脲0.5g(6.57mmol)、乙酸钠l.34g(0.0164mol),40℃搅拌4h。加入乙酸乙酯50ml,搅拌,分出有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,析出固体,干燥得(11)20g(96%),mp182~184℃(dec)。IR(Nujol): ν3440,3260,1778,1740,1720,1662,1620cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ9.56 (d,1H,J=8Hz),7.3(m, 10H),6.88(s,1H),6.76(s,1H),6.75(dd,1H, J=11Hz,18Hz),5.86(dd,1H,J=5Hz,8Hz),5.60(d,1H,J=18Hz),5.26(d,1H, J=11Hz),5.23(d,1H,J=5Hz),4.67(s,2H),3.63(s,3H),3.3~3.9(m,2H)。
十一、7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-(甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(12)的制备
在干燥反应瓶中,加入(11)13.75g(0.022mol)、苯甲醚15ml,于搅拌,冰浴冷却下加入三氟乙酸60ml,于l0~15℃搅拌1.3h。反应毕,将反应物倒入二异丙醚600ml中,过滤,向固体中加入乙酸乙酯206ml、5%碳酸氢钠137ml,搅拌溶解后,用5%盐酸调至 pH2.3,分出有机层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,冷却,得固体(12)8.39g(82%),mp180~185℃(dec)。IR(Nujol):ν3240,1760,1724,1650cm-11H-NMR (CD3SOCD3): δ9.5(d,1H,J =8Hz),6.88(dd,1H,J=11Hz,18Hz),6.73(s,1H),5.75(dd,1H,J=5Hz,8Hz),5.51(1H,J=18Hz),528(d,1H,J=11Hz),5.17(d,1H,J=5Hz),4.67(s,2H),3.88(ABq,2H,J=18Hz),3.65(s,3H),3.50。
十二、头孢克肟(1)的合成
在反应瓶中,加入(12)2.0g(4.3mmol)、碳酸氢钠1.8g(21.4mmol)和水40ml,搅拌溶解后,于40℃搅拌7h。反应毕,反应液用10%盐酸调至pH6,经非离子型吸附树脂Diaion Hp-20 20ml纯化,用水洗脱。收集所需提取液。于冰浴冷却下,用10%盐酸调至pH2.1,于室温搅拌1h,析出固体,过滤,水洗,干燥得(1)0.9g (41%)。
【光谱数据】[2]
IR (KBr): ν3350,1770,1680,1640cm-1

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