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白藜芦醇对糖尿病肾病氧化应激反应的影响

2012-12-07    分类:功效作用    0人评论

白藜芦醇是一种存在于植物的天然多酚类化合物,存在于常见的药用植物中,如决明、藜芦、虎杖等,先在水果和植物中被发现,特别是在葡萄和葡萄酒中多见,具有广泛的生物学活性和极大的临床应用潜力。早期大多关于白藜芦醇的研究主要集中在其保护心血管、抗肿瘤方面,后来研究发现其有增强细胞活力、抗氧化清除自由基、改善胰岛素抵抗、抗炎等作用,目前已有相关研究证明白藜芦醇在糖尿病中亦发挥作用。本文就白藜芦醇的生物学性质及其改善糖尿病早期肾病氧化应激方面作一综述。

白藜芦醇对糖尿病肾病氧化应激反应的影响

一、白藜芦醇的性质

白藜芦醇又称芪三酚,化学名为3,4,5-三羟基二苯乙烯,是含芪类结构的二苯乙烯芪类、非黄酮类多酚物质。其相对分子质量为228.25,为白色针状晶体,难溶于水,易溶于有机溶剂,在波长365nm的紫外线照射下能产生荧光。目前多项研究表明,白藜芦醇有丰富的药理保健作用,不仅可改善心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化和冠状动脉心脏病,还可抗病毒保护肝脏、抑制血小板聚集、调节脂质代谢、抗肿瘤、免疫调节等作用。其中,其抗氧化清除人体自由基治疗糖尿病肾病(DN)的作用是当前研究的热点之一。

二、氧化应激在DN发生中的作用

DN是糖尿病严重的慢性并发症,是西方国家终末期肾病(ESRD)的主要原因。已有多项实验表明,糖尿病患者体内的氧化应激水平会增高,在糖尿病的发病发展过程中作为一独立参与因素,越来越引起人们的重视。氧化应激是指机体遭受到各种有害刺激时,体内氧自由基产生过多的反应。当氧化和抗氧化系统失去平衡时,就会导致机体组织和功能损伤。

(一)肾脏组织中活性氧簇(ROS)的产生

糖尿病时,由于糖代谢紊乱导致机体葡萄糖自身氧化、蛋白质非酶糖基化、肾素.血管紧张素系统激活及代谢应激等,使肾脏产生大量的ROS。Fukami等研究表明蛋白非酶糖化形成晚期糖基化终末产物(AGEs),AGEs与存在于肾小球系膜细胞、内皮细胞、单核/巨噬细胞及血管平滑肌细胞等细胞表面的特异受体分子(RAGE)结合,诱导细胞内产生大量的ROS。线粒体是产生ROS的重要器官,在高糖状态下的ROS产生过多主要可能与线粒体功能紊乱有关,而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是ROS的主要来源。

(二)氧化应激在糖尿病肾病中的影响

糖尿病时,在各种刺激作用下,NADPH氧化酶的活性上调,生成ROS产物造成细胞损伤,使自由基产生增加和抗氧化能力减弱,导致氧化应激。氧化应激介导糖尿病肾脏病变的机制可能包括:(1)ROS攻击脂质、蛋白质和DNA,导致肾脏损害。(2)糖尿病状态下,ROS可能通过一氧化氮(NO)参与了肾小球高灌注和高滤过。(3)高糖通过ROS启动足细胞凋亡,使得足细胞数目减少。(4)ROS介导了细胞外代谢因素(AGEs)及血管活性物质[如血管生成素2(AngⅡ)]导致的肾固有细胞行为学改变,引起细胞外基质代谢紊乱。(5)氧化应激还造成肾细胞内Ca2+超载,激活蛋白激酶(PK),通过改变氧化磷酸化、钙稳态及蛋白质转换来影响线粒体的功能,参与糖尿病肾病的发病。

三、白藜芦醇的抗氧化应激作用

(一)白藜芦醇抑制ROS的产生

曾有研究表明,摄取一定剂量的抗氧化剂可有效地减轻氧化应激对糖尿病机体的损伤。近期研究发现,白藜芦醇作为一种抗氧化剂通过显著升高细胞线粒体锰一超氧化物歧化酶的蛋白水平和活性发挥抗氧化应激作用。白藜芦醇属于多酚类物质,不仅可通过直接清除ROS还可抑制NADPH氧化酶的活性,保护细胞免受氧化低密度脂蛋白诱导的损伤。白藜芦醇不仅能清除羟自由基活性,减少了氧自由基的生成,抑制OH-超氧阴离子等多种氧自由基,使DNA免受损伤,而且还能有效的抑制系膜细胞中ROS的产生,增强机体的抗氧化能力从而减轻氧化损伤。ROS可刺激肾脏细胞外基质(ECM)蛋白胶原I、Ⅲ、Ⅳ和纤连蛋白的表达,而白藜芦醇的抗氧化治疗则可明显逆转由高糖诱导的ECM积聚。

(二)白藜芦醇阻止核因子(NF)-κB激活

由于ROS是诱导NF-KB活化的重要因素之一,系膜细胞产生ROS后,使得PKC磷酸化而激活,再通过激活丝裂原激活蛋白激酶信号传导通路,使得NF-κB表达增强。Ha等发现高糖状态下产生的ROS激活NF-κB后,NF-κB通过促进单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因转录,上调了MCP-1的表达。已有细胞研究证明,ROS能损伤胰岛素诱导的胰岛素受体底物磷酸化,激活NF-κB而引起炎症反应。NF-κB阳性产物主要位于细胞核,与细胞内抑物结合,存在于肾小球系膜细胞中,一方面参与炎性因子和细胞因子的相关基因的表达调控,一方面干扰胰岛素信号转导途径,导致胰岛素抵抗。所以NF-κB通过调控炎性因子和细胞因子的转录过程,在肾小球疾病的发生发展过程中起重要作用。而白藜芦醇通过干扰ROS的代谢途径,并通过清除氧自由基以阻止NF-κB的激活;还可能通过抑制NF-κB上游通路从而使其活性降低,对抗ROS造成的DNA氧化损伤及细胞膜的脂质过氧化,在一定程度上减轻了肾小球细胞的炎症和增生反应,保护了肾脏组织。

(三)白藜芦醇激活腺苷——磷酸激酶(AMPK

AMPK是肝脏、骨骼肌和心脏主要的代谢调节因子,可调节能量代谢。当AMPK被激活后作为代谢调节的枢纽,能增加骨骼肌对葡萄糖摄取,增强胰岛素敏感性,加速脂肪酸氧化及调节基因转录。在糖尿病大鼠肾脏组织中AMPK磷酸化蛋白表达减少,AMPK活性降低,通过激活mTOR引起下游蛋白4E-BP1、PS6K磷酸化和降低真核生物延长因子(eEF)活性介导肾脏早期肥大。而Chan等研究发现在心肌细胞中白藜芦醇可直接激活AMPK,进而减弱雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路,使得下游蛋白4E-BP1及PS6K磷酸化蛋白减少,延缓和改善心肌细胞肥大。尚敬等发现白藜芦醇能促进AMPK磷酸化,表现出改善胰岛素抵抗的作用。Park等发现在C2C12肌细胞,白藜芦醇能通过激活AMPK促进葡萄糖摄取。这些研究提示AMPK通路的激活是白藜芦醇降糖调脂作用得以发挥的关键。

(四)白藜芦醇激活沉默信息调节因子1(SIRT1

SIRT1是白藜芦醇发挥调节糖、脂代谢作用的重要靶点之一。SIRT1在机体的能量代谢方面有重要作用。目前有研究认为,白藜芦醇的抗氧化作用是通过激活组蛋白脱乙酰基酶SIRT1实现的。SIRT1是一种依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶,参与了体内许多生理功能的调节,包括基因转录、能量代谢、肌肉组织分化等,特别是在增加胰岛素分泌、外周脂肪组织动员、葡萄糖代谢方面发挥重要调节作用。白藜芦醇是已经被证实的SIRT1的体外激活剂。白藜芦醇可作为SIRT1激活剂,以SIRT1依赖的方式增加胰岛素敏感性,同时能够缓解高脂诱导的胰岛素抵抗症状;原代脂肪细胞的SIRT1蛋白在胰岛素抵抗的病理状态下表达下降,说明SIRT1可能与胰岛素抵抗的发生发展有关,而白藜芦醇通过增加SIRT1的表达,有效改善胰岛素抵抗。

四、结论

氧化应激在糖尿病肾病发生发展中起重要作用,多种抗氧化剂可延缓DN的发展。白藜芦醇可对抗氧化应激,从而改善早期DN的症状。白藜芦醇具有明显的抗氧化应激作用,可避免高糖、高脂诱导的氧化应激损伤,从而在糖尿病及其慢性并发症的防治中发挥重要作用,特别是在糖尿病早期阶段延缓DN的发展,保护肾脏组织。不过,尽管白藜芦醇是具有极大潜力的天然药物,但目前相关研究仅限于动物实验和细胞分子水平,临床应用相对较少,其临床应用前景有待进一步研究。

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