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氨来呫诺(Amlexanox)

2013-08-20    分类:医药中间体    0人评论

【中文品名】氨来呫诺
【药效类别】抗过敏药
【通用药名】AMLEXANOX
【别  名】Amoxanox, Elics, Solfa, AA-673, CHX-3673
【化学名称】 5H-[1]Benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid, 2-amino-7-(1-methylethyl)-5-oxo-
【CA登记号】[68302-57-8]
【结 构 式】
AMLEXANOX1
【分 子 式】C16H14N2O4
【分 子 量】298.30
【收录药典】JP14
【开发单位】武田药品工业株式会社(日本)
【首次上市】1987年,日本
【性  状】白色或黄白色结晶性粉末,无臭,无味。不溶于水。Mp>300℃
【用  途】抗变态反应药。用于治疗支气管哮喘。


【合成路线】[1~5]
AMLEXANOX
一、4-异丙基乙酸苯酯(2)的制备
在干燥反应瓶中,加入对异丙基苯酚40.5g(0.3mol)、冰醋酸60g,搅拌混合,加人乙酰氯24g (0.31mol),于室温搅拌15min后,升温至80℃,继续搅拌0.5h。反应毕,冷却,加入水300ml,搅拌数分钟,用三氯甲烷80ml×3提取,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,冷却,得粗品(2)53g(99.1%)(可直接用于下步反应)。
二、2-羟基-5-异丙基苯乙酮(3)的制备
在干燥反应瓶中,加入(2)53g(0.3mol)、二硫化碳600ml、研细的无水三氯化铝 50g (0.375mol),加热搅拌回流2.5h。反应毕,回收溶剂,再将剩余物升温至140℃,搅拌0.5h。反应毕,冷却,加入冰水适量,用乙醚提取,回收溶剂后,减压蒸馏,收集 bp86~90℃/0.12kPa馏份,得(3)41g(77.4%)。
三、6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲醛(4)的制备
在干燥反应瓶中,加入(3)32.7g(0.184mol)、N,N-二甲基甲酰胺105ml,搅拌溶解后,于 -20~20℃滴加焦磷酰氯80ml,10min加毕,于室温搅拌13h。反应毕,加冰水搅拌数分钟, 析出固体,过滤,依次用水、乙醇洗涤,得粗品(4)。用石油醚–乙酸乙酯重结晶,得白色结晶(4)16.7lg(42%),mp98~99.5℃。IR(KBr): 1700,1660,1615,1600cm-11H-NMR(CDCl3): 810.39(s,1H,CHO),8.52(s,1H,吡喃环C2-H),8.13(d,1H,J=2Hz,苯环C5-H),7.64(dd, lH,J=2.8Hz,苯环C7-H),7.44(d,lH,J=8Hz,苯环C8-H)。
四、6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲腈(5)的制备
在反应瓶中,加入(4)108.1g(0.5mol)、盐酸羟胺36g(0.5mol),乙醇500ml,浓盐酸8ml,加热搅拌回流12h。反应毕,冷却,析出固体,过滤,得粗品(5)。用乙醇重结晶,得白色结晶(5)66.1g(62%),mp118~120℃。
五、2-氨基-6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲醛(6)的制备
在反应瓶中,加入吗啉540ml、N,N -二甲基甲酰胺850ml、水2.8L,于60℃搅拌下,分次加入(5)533g(2.5mol),15min内加毕,继续保温搅拌2h。反应毕,冷冻,析出固体,过滤,水洗,真空干燥,得粗品(6)。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得黄色结晶精品(6)391g(67.6%),mpl98~204℃。若用冰乙酸重结晶,色泽为淡黄色,mp206~208℃。
六、氨来呫诺(1)的合成
在干燥反应瓶中,加入(6)11.57g(0.05mol)、氰代乙酸10g(0.118mol)、吡啶25ml,室温搅拌溶解后,升温至120℃,搅拌15min,再加入氰代乙酸10g(0.118mol),继续搅拌45min,再加入氰代乙酸10g(0.118mol),再搅拌1.5h。反应毕,冷却,析出固体,过滤,得粗品(1)。用N, N-二甲基甲酰胺重结晶,得精品(1)8.2g(55%),mp>300℃。

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